解读-最新慢阻肺流行病学及药物治疗进展

1、慢阻肺的药物治疗目录01中国慢阻肺流行病学研究03慢阻肺患者急性加重期药物治疗新进展02慢阻肺患者稳定期药物治疗新进展中国慢阻肺流行病学研究中国中国成人慢阻肺患病率约为8.6 1，慢阻肺全球患病率 约为12.16% 2 据估计，2015年全球慢阻肺总患病人数达3.84亿，而我国有近1亿，约占1/4 1 在2017年，我国慢阻肺死亡率为68/10万，造成的死亡 人数达94.5万人，位于死亡原因的第三位 31. Wang C, et al. Lancet, 2018,391(10131):1706-1717. 2. Varmaghani M, et al. East Mediterr Health J. 2019 Mar 19;25(1):47-57. 3. Zhou M, et al. Lancet, 2019 Jun 24. pii: S0140-6736(19)30247-1.中国40岁以上人群中慢阻肺的患病率2015年中国20及20岁以上人群慢阻肺患病率及患病人数Wang C, et al. Lancet, 2018,391(10131):1706-1717. .中国40岁及以上人

2、群慢阻肺患病率约为13.6中国慢阻肺的危险因素烟草暴露和生物质燃料/固体燃料的使用被报告为慢阻肺的2个重要危险因素53.85%30.77%30.77%30.77%30.77%30.77%23.08%23.08%20%10%0%30%50%40%60%70%61.54%烟草暴露生物质燃料/固体燃料性别(男性)年龄BMI(低)家族史呼吸疾病史职业性粉尘接触教育水平(低)Zhu B, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2018 Apr 27;13:1353-1364.中国慢阻肺的诊疗现状中国慢阻肺患者的诊断率从23.61到30.00不等。接受门诊治疗的慢阻肺患者的百分比约为50，而住院率介于8.78和35.60之间。一项横跨七个省的全国性调查发现，慢阻肺患者的常规治疗率仅为7.9，这意味着慢阻肺的预防和管理亟需改善。中国慢阻肺就诊率注: *诊断率=确诊为慢阻肺的患者数/慢阻肺的病例数Zhu B, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2018 Apr 27;13:1353-1364.目录02慢阻肺患者稳定

3、期用药治疗新进展03慢阻肺患者急性加重期药物治疗新进展01中国慢阻肺流行病学研究什么是慢阻肺？慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，慢阻肺 )：简称慢阻肺， 是一种常见的、可以预防和治疗的疾病，其 特征是持续呼吸症状和气流受限，通常由显 著暴露于有毒颗粒或气体所引起的气道和/或 肺泡异常导致。-慢阻肺全球倡议报告2020导致慢阻肺气流受限和临床表现的病因、病理生物学和病理学慢性炎症导致肺结构性变化， 小气道狭窄和肺实质破坏， 最终导致肺泡与小气道的附 着受到破坏，降低肺弹性回 缩力。病理生理学肺发育受损加速肺功能下降肺损伤肺和全身炎症病理学小气道紊乱和异常肺气肿全身效应气流受限持续气流受限临床表现症状急性加重合并症病因吸烟和污染宿主因素GOLD 2020慢阻肺急性加重的机制及表现诱发因素病毒细菌污染物慢阻肺气道基态炎症加剧（氧化应激，支气管狭窄， 水肿和粘液）治疗糖皮质激素抗生素支气管舒张剂炎症加剧（氧化应激，支气管狭窄， 水肿和粘液）肺康复Barnes PJ, et al. Nat Rev Dis Primers. 2015;1

4、:15076.生理学生理学改变气管阻塞空气潴留代偿骨骼肌呼吸中枢心脏适应行为认知心理由细菌、病毒、或者污染物导致的炎症加剧会进一步阻塞气管，造成系统性炎症反应。症状住院生活质量急性加重风险疾病进展死亡慢阻肺稳定期常用药常用慢阻肺药物类型举例*2受体激动剂长效2受体激动剂（LABA)阿福特罗、福莫特罗、茚达特罗短效2受体激动剂（SABA)非诺特罗、左沙丁胺醇、沙丁胺醇抗胆碱能类长效M受体阻断剂（LAMA）阿地溴铵、格隆溴铵、噻托溴铵短效M受体阻断剂（SAMA）异丙托溴铵、氧托溴铵联合用药SABA/SAMA非诺特罗/异丙托溴铵LABA/LAMA福莫特罗/格隆溴铵LABA/ICS福莫特罗/布地奈德LABA/LAMA/ICS福莫特罗/格隆溴铵/布地奈德磷酸二酯酶-4抑制剂（PDE4）罗氟司特茶碱类氨茶碱黏液溶解剂N乙酰半胱氨酸、厄多司坦GOLD 2020* 此处仅为举例，并非所有药物在任何国家都可获取稳定期慢阻肺患者的药物治疗：初始治疗/管理循环/后续治疗公式GOLD 2020.慢阻肺稳定期的药物治疗路径呼吸困难LABA或LAMALABA + LAMA考虑更换吸入装 置或吸入剂调查（并治疗）其

5、他 呼吸困难诱因LABA + ICSLABA + LAMA + ICS*急性加重LABA + LCSLABA或LAMA*罗氟司特FEV150% &慢性支气管炎阿奇霉素既往吸烟者*如果eos100如果eos 100 LABA + LAMALABA + LAMA + ICS1. 如果初始治疗理想，维持原方案 如果不理想： 考虑达成治疗目标的最主要“可治疗特质”（呼吸困难/急性加重） 如果都需要治疗。则选择急性加重路径 将患者对应于目前治疗方案的方框内，遵循治疗路径 评估治疗，调整和回顾 这一治疗方案推荐不基于ABCD分组GOLD 2020.eos=血嗜酸性粒细胞计数 (细胞/l)* 如果eos300或eos100并且2次中毒急性加重/1次住院* 如果发生肺炎、不恰当的原始适应症或对ICS无有效应答， 则降级减少或更换ICS支气管扩张剂作用机制1.Ficker JH, et al. Pulm Pharmacol Ther. 2017 Aug;45:19-33.Beeh KM. Tuberc Respir Dis (Seoul). 2016 Oct;79(4):241-247.2-肾上腺素能受

6、体激动剂和胆碱能拮抗剂的作用机制复杂，涉及胆碱能和肾上腺素能系统在突触前和突触后的相 互影响。在突触后水平：1.激活2-AR；2.阻断M3毒蕈碱受体；3.抑制Gi-偶联M2毒蕈碱受体。在突触前水平：支气管扩张剂单药或联合治疗有效预防慢阻肺急性加重的机制可能包括：直接影响气流，减少过度通气，从而改善呼吸力学并提高发生症状的阈值；可能的间接机制为通过通过更好的改善气道开放来改善分泌清除能力；支气管扩张药的抗炎特性：减少痰液生成，释放细胞因子。2受体激动剂和M受体拮抗剂支气管扩张作用机制2支气管扩张剂预防慢阻肺急性加重的可能作用机制2Cochrane系统综述：LABA/LAMA改善呼吸困难 症状和生活质量优于LAMA单药治疗12个月时TDI12个月时SGRQCochrane系统综 述共纳入99项高质量研究，比较LABA/LAMA、ICS/LABA和单用LABA或LAMA四类吸入制剂在中重度慢阻肺患者中的有效性和安全性。TDI，呼吸困难指数评分；SGRQ，圣乔治呼吸问卷，用于测量呼吸性疾病成年患者健康受损情况和生活质量 Oba Y, et al. Cochrane Database Syst

7、Rev. 2018 Dec 3;12:CD012620.Cochrane系统综述：LABA/LAMA减少中重度急 性加重和改善呼吸困难症状优于LABA单药治疗中重度急性加重12个月时TDICochrane系统综述共纳入99项高质量研究，比较LABA/LAMA、ICS/LABA和单用LABA或LAMA四类吸入制剂在中重度慢阻肺患者中的有效性和安全性。 TDI，呼吸困难指数评分Oba Y, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Dec 3;12:CD012620.Meta分析：不同LABA/LAMA之间在改善肺功能、生活质量和症状、减少中重度急性加重方面的疗效基本相当FEV1峰值FEV1AUC0-424周时肺功能FEV1谷值生活质量症状中重度急性加重u 系统性文献综述纳入10周的随机对照试验29项，入组40岁中度至极重度慢阻肺患者34617例，包括至少一种LAMA/LAMA FDC或开放性LABA+LAMA治疗。使用集成贝叶斯网络分析（NMA）比较格隆溴铵/富马酸福莫特罗定量吸入剂（GFF MDI 18/9.6g）和其他已获批LAMA/LABA F

8、DCs治疗中度至极重度慢阻肺患者的疗效和安全性。u Siddiqui MK, et al. Ther Adv Respir Dis. 2019 Jan-Dec;13:1753466619894502.Meta分析：不同LABA/LAMA之间的安全性相当系统性文献综述纳入10周的随机对照试验29项，入组40岁中度至极重度慢阻肺患者34617例，包括至少一种LAMA/LAMA FDC或开放性LABA+LAMA治疗。使用集成贝叶斯网络分析（NMA）比较格隆溴铵/富马酸福莫特罗定量吸入剂（GFF MDI 18/9.6g）和其他已获批LAMA/LABA FDCs治疗中度至极重度慢阻肺患者的疗效和安全性。Siddiqui MK, et al. Ther Adv Respir Dis. 2019 Jan-Dec;13:1753466619894502.糖皮质激素抗炎作用细胞机制嗜酸粒细胞数量细胞因子数量细胞因子数量淋巴细胞肥大细胞巨噬细胞树突状细胞上皮细胞血管内皮细胞细胞因子介导的损伤渗出气道上皮平滑肌粘液分泌2受体 细胞因子结构细胞减轻炎性细胞浸润减轻细胞因子介导的上皮损伤和粘液分泌粘液腺糖皮质激

9、素Barnes PJ. Eur J Pharmacol. 2006 Mar 8;533(1-3):2-14.含ICS治疗方案在慢阻肺稳定期治疗药物演变中一直占据重要地位1960s1990s吸入疗法开始用于慢阻肺12000s20102017ICS/LABA联合治疗开始应用开展了丰富的临床研究20世纪中叶：开始使用抗生素、黏液稀 释剂如碘化钾，麻黄碱、茶碱1开始使用ICS1ISOLDE研究证实ICS获益3LABA开始使用2ICS/LABA+LAMA(Open Triple)2LAMA使用2 UPLIFT等研究4LABA/LAMA联合治疗6ICS/LABA/LAMA(Closed Triple)7PDE4抑制剂2单抗类等生物制剂（抑制炎症）8支气管扩张抑制气道炎症抑制气道炎症/支气管扩张1.Petty TL. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2006;1(1):3-14.Seemungal TA, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2009;4:203-23.3. Burge PS, et al. BMJ. 20

10、00;320(7245):1297-303.4. Tashkin DP, et al.N Engl J Med. 2008;359:1543-1554.5.Welte T, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180:741-50.Wedzicha JA, et al. Lancet Respir Med. 2013;1(3):199-209.Montuschi P, et al. Drug Discov Today. 2016 ;21(11):1820-1827.Barjaktarevic IZ, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015;10:1427-42.ICS在慢阻肺治疗中的获益源自于ICS/LABA的联合治疗 2受体表达 2受体偶合 2受体下调防止对激动剂的耐受性ICS/LABAICSLABA糖皮质 激素受体抗炎作用支气管舒张 糖皮质激素受体易位 与激素反应元件结合 抗炎效应对于使用长效支扩剂仍有急性加重病史的慢阻肺患 者，可考虑长期使用ICS联合LABA（A 类证据）。ICS/LAB

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