学龄前儿童喘息的诊治及预后.docx

学龄前儿童喘息的诊治及预后文章评估了学龄前喘息和哮喘患儿可预防的危险因素、证据基础 上的治疗方法及远期预后等概述与发生在较大儿童和成人的喘息或哮喘相比较，学龄前儿童（年 龄S5岁）的喘息占用了相对更多的大量医疗资源，并给人们带来了诊 断方面的挑战虽然，目前已经发现了几种类别的表现型，但迄今还没有证实哪 种表现型可用于确定对具体治疗方法有反应的个体幼儿喘息与遗传、胎儿期及产后环境等危险因素相关几个队列 研究结果表明，喘息儿童在学龄前的 6 年中存在的肺功能缺陷，会一 直持续到其成年早期和中期，提示小儿出生后最初几年喘息易感性增 加，可能导致长期后遗症产生对有间歇性症状或遗传性过敏症儿童的研究表明，每日吸入糖皮 质激素似乎是复发性喘息最有效的治疗方法而间歇性大剂量吸入糖皮质激素则对无间歇性症状、病毒所致的 中至重度喘息有一定效果白三烯受体拮抗剂的疗效尚不明确学龄前哮喘和喘息的发病现状学龄前儿童的哮喘发病率较其他任何年龄组都高，在过去一年内 有过 1 次哮喘发作的比例为 48%，其每年因哮喘而急诊的比例也达到 了 23/1000-42/1000，明显高于 6-70 岁年龄组患者（15/1000）。

在发展中国家，学龄前儿童喘息可能被误诊为肺炎，或因相关疾 病定义间的重叠而导致其治疗不足及哮喘发病率和死亡率的增加在欧、美地区1-6 岁的儿童中，近50%的儿童报告其在6岁前至 少有一次喘息表现，并有约 1/3 的儿童在过去的 6 个月内有过喘息发 作，这些结果与加拿大报告的0-5 岁儿童喘息发病率22%一致诊断方面的挑战喘息只是一个症状，而不是一种疾病，其主要表现为患者在呼吸 时出现持续性的哮鸣音喘息提示呼吸道内存在狭窄或梗阻由于学龄前儿童喘息可与多种疾病相关，因此，对其进行诊断和 处理具有很大的挑战性在病因明确前，对喘息的处理只能像处理腹 痛或疲劳等症状时一样，既让人头疼又难以精确（因为误判）所以，确定学龄前儿童喘息的真正病因，是实现合理防治的基础， 也是人们必须面对的巨大挑战小儿喘息最常见的两个原因显然是毛细支气管炎和哮喘，但要准 确诊断与喘息相关的各种疾病却很困难，以致许多儿童因缺乏精确的 诊断而被贴上所谓喘息的标签喘息较少见的原因包括先天性解剖异常，异物，其他肺部疾病 （例如，囊性纤维化），心脏疾病，免疫系统及胃肠道疾病等在诊断时，应注意考虑这些疾病的可能性，特别是在不典型病例 或患者对治疗反应欠佳时更是如此。

毛细支气管炎是小儿出生后第一年内最常见的急性病毒性下呼吸 道感染与哮喘类似，其发病高峰在秋季和冬季分别有10%和 90% 的小儿在出生后第一年和第二年会受到该病的侵袭呼吸道合胞病毒是毛细支气管炎最常见的病因，但其他一些病毒 可能也与之相关该病通常为良性病程，有 10%的患儿需住院治疗， 总死亡率在 0.2%-0.5%之间毛细支气管炎通常被定义为：年龄小于 12-24 个月的小儿首次出 现喘息（美国和加拿大）或呼吸道啰音（英国），并存在病毒感染的 临床证据（如感冒或发烧）细支气管的感染导致患儿气道水肿、炎症、黏液堵塞、支气管痉 挛及内膜坏死，而所有这些都会加剧其气道阻塞毛细支气管炎对支气管扩张剂、肾上腺素、氧气湿化、抗胆碱能 药物和糖皮质激素等治疗的反应欠佳而高渗盐水雾化治疗，以及针 对不同病理生理机制的联合治疗可能有较好的疗效相比之下，学龄前儿童哮喘则对支气管扩张剂及糖皮质激素吸入 治疗有更好的疗效反应虽然上述 2 种疾病存在一定差异，但要明确学龄前儿童喘息的潜 在病因并非易事原因之一是在最终被诊断为哮喘的儿童中，毛细支气管炎常常是 其一系列喘息性疾病中首先出现的一种而这种发病顺序也引发了有关毛细支气管炎是否是小儿易发哮喘 的标志或原因的争论。

喘息诊断困难的原因之二，则可能起源于“学龄前儿童不存在哮 喘”的旧观念之所以会产生这种旧观念，可能与许多学龄前喘息儿童在其 6 岁 后即不再发作，以及传统的肺功能测试只适用于6 岁以上的人有关对于学龄儿童（年龄岁）和成人哮喘的诊断，通常需要有气道 至少部分可逆性阻塞和气道高反应性等客观指标的支持，这些指标一 般需通过肺功能测试获得尽管学龄前儿童的肺功能测试近年已取得了重要进展，但其使用 范围至今仍仅限于专门的儿科实验室因此，在没有肺功能测试可用的情况下，对幼儿哮喘的诊断通常 只能基于一系列的临床指标（如症状，家族史，和体检结果等）及排 除性的方法来作出而许多幼儿至少在一段时间内会存在毛细支气管炎和哮喘之间难 以鉴别的情况例如，那些出生12 个月后的小儿首次出现对哮喘治疗反应欠佳的 喘息性疾病时，就会面临这种诊断困境一些工作组甚至会因为是否 推荐为此类患者做出哮喘的诊断而犹豫不决喘息的表现型近 15 年来，人们在预测学龄期儿童出现持续性哮喘的风险方面付 出了很多努力，研究者通过队列研究确定了学龄前儿童喘息的不同表 现型，并用以检验不同治疗策略和可能提供的早期治疗的效果基于美国的图森出生队列研究，Martinez等人于1999年提出了 第一个相关的表现型分类方法，其将学龄前儿童喘息分为早期持续性， 迟发性，和一过性 3 类，并描述了喘息发病年龄与患儿 6 岁时的预后 （喘息缓解或持续）之间的关联。

此后，又有几项研究借鉴了这种分类方法，虽然其中有些方法基 于喘息发作的时间有轻微改动，但总体看都是基于喘息的纵向轨迹来 分类对于个人喘息轨迹的预后价值，以及与个人喘息轨迹相关的不同 风险因素已进行了很好的研究，相关结果提示不同的喘息轨迹有不同 的发病机制例如，持续性喘息与间歇性喘息的儿童相比较，其在 3 岁时的肺 功能明显更差；在 4 岁时的气道阻力也明显更高而遗传性过敏症与 持续性、迟发性、以及中间性喘息之间的也存在关联（这里，中间性 喘息是指介于早发性与迟发性喘息之间的一种亚型）此外，一些研究已经证实了这些喘息表现型与 17q21 基因位点变 异之间的联系该位点是与儿童哮喘相关且最一致被复制的变异区已知该区域 的变异与持续性喘息密切相关，但其与其他喘息表现型间的相关性， 则没有多少证据另一项研究描述了 17q21 基因变异与6 岁后哮喘发生风险之间的 相关性，发现这种相关性只存在于出生早期曾患过人类鼻病毒相关喘 息性疾病的儿童中，提示哮喘发病与基因-环境的相互作用有关虽然基于纵向症状的分类对于流行病学研究是有用的，但由于没 有良好的生物标志物或预测因子，可用于前瞻性地预测哪种喘息轨迹 的儿童需要随访，所以其临床价值不大。

为此，有几项研究通过无预先假设（自由假设， hypothesis-free） 的分析方法，试图采用基线特征、肺功能、气道反应性和遗传性过敏 症等指标，来确定不同的喘息表现型然而，这些基于患者基线时可用特征的表现型分类方法虽然很有 吸引力，却还没有经过前瞻性研究的验证自 2008 年以来，一些国际儿科组织（例如，欧洲呼吸学会和PRACTALL）相继提出了一些其它的表现型分类方法，且已被最近的 治疗试验广泛采用其中，基于临床症状时间性（发作性或持续性）和哮喘触发原因 （单纯病毒，过敏原，锻炼，或多重触发因素）的分类方法，已被推 荐用于帮助人们更好地做出治疗选择然而，随着时间的进展，不同医生之间、以及患者本身（很重要） 对各种表现型特征的评估会有很大的差异，所以，即使是在三级保健 机构的儿科，这些分类方法的使用也会受到很大限制，以致高达 55% 的儿童被评估出的表现型最终都会发生改变为了能用一个松散而又严格的指数更好地预测喘息患儿在其 6 岁 时的预后，Castro-Rodriguez及其同事使用图森出生队列研究数据， 采用喘息发病年龄、喘息频率、父母哮喘史、喘息是否伴有感冒、湿 疹、过敏性鼻炎、以及嗜酸性粒细胞增多等指标，开发了一种哮喘预 测指数（API）。

他们发现，在学龄期存在较少持续性哮喘风险因素的 3 岁以下儿 童（API阴性），其喘息通常为一过性的，而那些API阳性的儿童则容 易出现持续性哮喘随后，另一些出生队列研究，如来自英国的Avon父母与孩子纵向 研究（ALSPAC），以及来自荷兰的哮喘和尘螨过敏的预防及发病率研 究（ PIAMA ）等，也推导出了其他的预测指数，希望能预测出患儿在 6-10 岁时是否会出现符合定义标准的哮喘然而，这些所谓的哮喘预测积分用于喘息表现型的分类虽然已基 本成型，并促进了人们对学龄前儿童喘息流行病学的进一步了解，但 其在指导学龄前儿童喘息的治疗方面，仍存在以下五个明显的局限性， 即：（1） 阳性预测值及敏感性较低，特别是在反复喘息的儿童中更低；（2） 这些指数在其推导人群之外的不同群体中的独立验证结果尚 未公布；（3） 虽然这些指数经常被用于治疗试验中的患者分层或选择，但 哮喘预测积分阳性和阴性的儿童对于治疗方法是否有不同的反应，目 前的证据仍存在分歧；（4） 虽然不一定应提倡这样做，但目前普遍认为，预测学龄期出 现持续哮喘风险较低的儿童应减少其预防性治疗；那些存在高风险的 儿童应推荐更强力的治疗，而这种假设并没有得到验证；（5） 更为重要的一点是，有越来越多的证据表明，喘息症状的消 失与患儿的预后之间可能并没有关联。

总之，迄今已提出的喘息表现型分类方法都有其各自的局限性 虽然不完善，但它们为哮喘预测提供了可能的方法可能令人惊奇的是，这些预测评分不仅与喘息的表现型，而且与 学龄前儿童哮喘的诊断标准也密切相关我们相信将缓解预测与哮喘诊断区分开来是很重要的对于学龄前儿童哮喘，一般可以使用与学龄儿童和成人哮喘一致 的定义来作出临床诊断，而如果可能的话，也应在学龄前儿童中使用 非侵入性肺功能检测的诊断方法按照哮喘全球倡议的建议，幼儿哮喘肺功能检测方面的诊断标准 仍然是：存在可以用吸入支气管扩张剂或糖皮质激素治疗试验所证实 的可逆性气道阻塞考虑到学龄前喘息的异质性，其诊断方面最重要的进展应出现在 客观检测工具的使用上，要通过现有或将要开发的检测工具（如气道 测径仪、肺功能检测仪等），证实患儿存在可逆性的气道阻塞；并确 定出适用于评估幼儿气道炎症类型和程度的诊断指标，例如，非侵入 性的炎症标志物，包括代谢物组学的检测等同样，这些工具应有助于确定表现型与不同的治疗反应和预后间 的相关性，并能克服随时间而出现的患者自身报告指标的易变性，这 些目标应该是下一步研究的重点早期喘息的危险因素1、基因与产前环境的影响学龄前喘息的异质性是由儿童的基因与其产前及产后环境因素之 间独特的相互作用所定义的。

事实上，有越来越多的证据表明，基因 可编码一些潜在的表型，且这些表型会因为许多环境因素的激发而显 现出来通过全基因组关联研究和候选基因分析方法，最近的技术进步已 经确定了几个与哮喘相关的常见基因变异然而，这些变异的大多数 还没有在其他的研究中得到证实一个例外是含有ORMDL3和GSDMB基因的17q21位点，该位 点变异是与儿童哮喘相关最一致被复制的遗传危险因素最新的研究已经证明了该位点对于生命早期烟草烟雾暴露和呼吸 道感染儿童的明显影响，提示基因与环境因素间存在着相互作用虽然这些遗传风险因素的识别为洞察哮喘的发病机制提供了新的 思路，但基因变异本身只占到了哮喘遗传可能性的一小部分而其他因素，例如基因 -基因间或者基因 -环境间的相互作用等， 显然也可以通过上位或表观遗传机制在哮喘的遗传特性方面发挥重要 作用孕妇吸烟与一过性早期儿童喘息（3 岁前出现喘息，但6 岁前已停 止）相关相比之下，迟发性喘息（3 岁前无喘息，但6 岁前有喘息）与母亲 哮喘、男性、以及早发性鼻炎相关，而持续性喘息（3 岁前出现，且 6 岁时仍存在的。