喹啉与青蒿素类抗疟药物分析.ppt

第一节喹啉类药物的分析第一节喹啉类药物的分析 共共同同点点：：含含有有吡吡啶啶与与苯苯稠稠合合而而成成的的喹喹啉啉环环，，环环上上的的杂杂原原子子的的反反应应性性能能基基本本与与吡吡啶相同 典典型型药药物物有有：：硫硫酸酸奎奎宁宁、、二二盐盐酸酸奎奎宁宁、、盐酸氯喹、磷酸哌喹等盐酸氯喹、磷酸哌喹等 一、喹啉类药物的一、喹啉类药物的基本结构和化学性质基本结构和化学性质（一）典型药物的结构（一）典型药物的结构 硫酸奎宁硫酸奎宁硫酸奎宁硫酸奎宁二盐酸奎宁二盐酸奎宁二盐酸奎宁二盐酸奎宁（二）主要化学性质（二）主要化学性质1 1、具有碱性、具有碱性 脂环氮，碱性强，可以与硫酸成盐芳环氮，碱性较弱，不能与硫酸成盐奎宁、奎尼丁：奎宁、奎尼丁： 二元酸－硫酸（喹核碱含二元酸－硫酸（喹核碱含脂环氮，碱性强）脂环氮，碱性强） 奎宁奎宁 ( (左旋体左旋体) )：：pKpKb1b1为为5.07 , pK5.07 , pKb2b2为为9.79.7，饱和水溶液，饱和水溶液pHpH为为8.88.8，易溶于氯仿－无，易溶于氯仿－无水乙醇水乙醇(2:1)(2:1) 奎尼丁奎尼丁( (右旋体右旋体) )：：pKpKb1b1为为5.45.4,pK,pKb2b2为为1010，，易溶于沸水或乙醇。

易溶于沸水或乙醇2 2、旋光性、旋光性 差别：差别：喹核碱喹核碱部分立体结构不同部分立体结构不同◆◆硫酸奎宁为硫酸奎宁为左左旋体：旋体：-237-237°°～～ -244-244°° ◆◆硫酸奎尼丁为硫酸奎尼丁为右右旋体：旋体： +275+275°°～～ +290+290°° ◆◆二盐酸奎宁为左旋体：二盐酸奎宁为左旋体： -223-223°°～～ -229-229°° ◆◆磷酸哌奎、磷酸咯奈啶无手性磷酸哌奎、磷酸咯奈啶无手性3 3、荧光特性：、荧光特性： 硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸中显蓝色硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸中显蓝色荧光荧光4 4、紫外吸收光谱特征、紫外吸收光谱特征二、鉴别试验二、鉴别试验（一）绿奎宁反应（一）绿奎宁反应 含氧喹啉含氧喹啉衍生物的特征反应衍生物的特征反应 硫酸奎宁和二盐酸奎宁都显绿奎宁反应硫酸奎宁和二盐酸奎宁都显绿奎宁反应微过量加酸加酸中性显蓝色中性显蓝色酸性呈紫红色酸性呈紫红色翠绿色可转溶于醇、氯仿中不溶于醚翠绿色可转溶于醇、氯仿中不溶于醚（二）光谱特征（二）光谱特征1 1、紫外吸收光谱：、紫外吸收光谱：示例：示例：磷酸氯喹磷酸氯喹------在在4 4个波长处有最大吸收个波长处有最大吸收 磷酸咯萘啶磷酸咯萘啶——在在2 2个波长处有最大吸收个波长处有最大吸收2 2 2 2、、、、荧荧荧荧光光光光光光光光谱谱谱谱－－－－在在稀稀硫硫酸酸溶溶液液中中显显蓝蓝色色荧荧光光（（特特征征鉴鉴别方法别方法）） 硫硫硫硫酸酸酸酸奎奎奎奎宁宁宁宁：：：：取取取取本本本本品品品品约约约约20mg20mg20mg20mg，，，，加加加加水水水水20ml20ml20ml20ml溶溶溶溶解解解解后后后后，，，，分分分分取溶液取溶液取溶液取溶液10ml10ml10ml10ml，，，，加稀硫酸使成酸加稀硫酸使成酸加稀硫酸使成酸加稀硫酸使成酸 性，即显蓝色荧光。

性，即显蓝色荧光性，即显蓝色荧光性，即显蓝色荧光3 3 3 3、红外吸收光谱特征、红外吸收光谱特征、红外吸收光谱特征、红外吸收光谱特征（三）无机酸盐的鉴别（三）无机酸盐的鉴别1 1、硫酸盐的鉴别反应、硫酸盐的鉴别反应 （（1 1）滴加氯化钡试液）滴加氯化钡试液 白色沉淀；白色沉淀； 分离，沉淀在盐酸或硝酸中不溶分离，沉淀在盐酸或硝酸中不溶 （（2 2）滴加醋酸铅试液）滴加醋酸铅试液 白色沉淀；白色沉淀； 分离，沉淀溶于醋酸铵或氢氧化钠试液分离，沉淀溶于醋酸铵或氢氧化钠试液（（3 3）加盐酸，无白色沉淀（区别于硫代硫酸盐））加盐酸，无白色沉淀（区别于硫代硫酸盐） 2 2、氯化物的鉴别、氯化物的鉴别（（1 1）硝酸酸性下，滴加硝酸银试液）硝酸酸性下，滴加硝酸银试液 白色凝白色凝乳状沉淀乳状沉淀 ；分离，沉淀溶于氨试；加稀硝酸酸化；分离，沉淀溶于氨试；加稀硝酸酸化液；又出现沉淀液；又出现沉淀（（2 2）加与供试品等量的二氧化锰，混匀，加硫酸湿）加与供试品等量的二氧化锰，混匀，加硫酸湿润，缓缓加热，产生氯气，使湿润的碘化钾淀粉润，缓缓加热，产生氯气，使湿润的碘化钾淀粉试纸显蓝色试纸显蓝色3 3、磷酸盐的鉴别反应、磷酸盐的鉴别反应（（1 1）中性供试品溶液中，加硝酸银试液，生）中性供试品溶液中，加硝酸银试液，生成浅黄色沉淀；分离，沉淀易溶于氨试液或成浅黄色沉淀；分离，沉淀易溶于氨试液或稀硝酸稀硝酸（（2 2）加氯化铵试液，生成白色结晶性沉淀）加氯化铵试液，生成白色结晶性沉淀（（3 3）加钼酸铵试液和硝酸，加热，产生黄色）加钼酸铵试液和硝酸，加热，产生黄色沉淀；分离，沉淀在氨试液中溶解沉淀；分离，沉淀在氨试液中溶解三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查（一）硫酸奎宁中有关物质的检查（一）硫酸奎宁中有关物质的检查 奎奎宁宁从从金金鸡鸡纳纳树树皮皮中中提提取取，，提提取取分分离离过过程程中中可能带入其他金鸡纳碱杂质。

可能带入其他金鸡纳碱杂质 临临床床上上使使用用的的药药物物为为硫硫酸酸奎奎宁宁片片和和二二盐盐酸酸奎奎宁宁注射剂注射剂硫酸盐难溶于水二盐酸盐二盐酸盐水溶性好水溶性好 1 1、酸度、酸度 目目的的：：检检查查控控制制药药物物中中的的酸酸性性物物质质，，主主要要为为成盐过程中引入成盐过程中引入 方方法法：：取取本本品品0.2g0.2g，，加加水水20ml20ml溶溶解解后后，，测测定定pHpH值应为值应为5.7 5.7 ～～6.66.62 2、氯仿、氯仿——乙醇中的不溶物乙醇中的不溶物 原理原理：溶解行为的差异：溶解行为的差异 主要杂质主要杂质：： 制备过程中引入的无机盐与其他生物碱制备过程中引入的无机盐与其他生物碱 检检查查方方法法: : 取取供供试试品品2g2g，，溶溶于于氯氯仿仿- -无无水水乙乙醇醇(2:1)(2:1)混混合合液液中中，，不不溶溶物物经经105℃105℃干干燥燥至至恒恒重重，，残渣不得超过残渣不得超过2mg2mg3 3、、其它金鸡纳碱其它金鸡纳碱原理原理：吸附性质的差异：吸附性质的差异方法：方法： TLC TLC 或或HPLCHPLC 主成分自身对照法或对照品对照法主成分自身对照法或对照品对照法 规定限度为规定限度为0.5%0.5%（二）磷酸咯萘啶的纯度检查（二）磷酸咯萘啶的纯度检查 磷酸咯萘啶溶解性：水中溶解、乙醇或乙醚磷酸咯萘啶溶解性：水中溶解、乙醇或乙醚中几乎不溶中几乎不溶 1 1、酸度、酸度目目的的：：检检查查控控制制药药物物中中的的酸酸性性物物质质，，主主要要为为成成盐盐过过程中引入。

如程中引入如pHpH小于小于2.42.4，刺激性较大，刺激性较大 方法：方法：方法：方法： 用酸度计测定，用酸度计测定，用酸度计测定，用酸度计测定， pHpH应大于应大于2.42.4 2 2、水中不溶物、水中不溶物原理原理：加水溶解后，稍放置有黄色不溶物产生：加水溶解后，稍放置有黄色不溶物产生方法方法：取供试品加水溶解，放置：取供试品加水溶解，放置3030分钟，过滤、洗涤、分钟，过滤、洗涤、干燥，精密称定遗留残渣的重量干燥，精密称定遗留残渣的重量 注射用药：残渣不得超过注射用药：残渣不得超过4mg4mg 口服用药：残渣不得超过口服用药：残渣不得超过7mg7mg3 3、氯化物、氯化物 目的：检查生产工艺中带入的氯化物目的：检查生产工艺中带入的氯化物 方法方法：： 磷酸咯萘啶溶液磷酸咯萘啶溶液 咯萘啶咯萘啶 加碱加碱过滤过滤滤液，依法检查滤液，依法检查与与3.0mL3.0mL标准氯化标准氯化钠制成的对照液比钠制成的对照液比较，不得更浓较，不得更浓4 4、甲醛、甲醛 来源：来源：甲醛具有毒性，反应中使用甲醛进行缩合，甲醛具有毒性，反应中使用甲醛进行缩合，对产品中残留的甲醛进行检查对产品中残留的甲醛进行检查 方法：方法：对照液比色法对照液比色法5 5、四氢吡咯、四氢吡咯 来源：来源：四氢吡咯具有毒性，反应中使用四氢吡咯进四氢吡咯具有毒性，反应中使用四氢吡咯进行缩合，对产品中残留的四氢吡咯进行检查行缩合，对产品中残留的四氢吡咯进行检查 方法：方法：取本品，加水溶解，加取本品，加水溶解，加5%5%碳酸钠溶液，搅拌、碳酸钠溶液，搅拌、滤过、滤液加新制的亚硝基铁氢化钠乙醛，摇匀、滤过、滤液加新制的亚硝基铁氢化钠乙醛，摇匀、5 5分钟内不得显蓝色分钟内不得显蓝色四、含量测定四、含量测定（一）硫酸奎宁的含量测定（一）硫酸奎宁的含量测定 硫硫酸酸为为二二元元酸酸，，水水溶溶液液中中二二级级电电离离，，但但在在非非水水介介质质中中只只显显示示一一元元酸酸，，解解离离为为HSOHSO4 4－－。

含含量量测测定定时根据药物的化学结构判断化学计量摩尔关系时根据药物的化学结构判断化学计量摩尔关系 结构中结构中 喹核碱的碱性较强喹核碱的碱性较强，可以与硫酸成盐，可以与硫酸成盐 喹啉环的碱性极弱喹啉环的碱性极弱，保持游离状态，保持游离状态 非非水水溶溶液液中中喹喹核核碱碱及及喹喹啉啉环环的的N N相相对对碱碱性性较较强强，，可与强酸成盐可与强酸成盐3H+H+ 1 1摩尔的硫酸奎宁可消耗摩尔的硫酸奎宁可消耗3 3摩尔的高氯酸摩尔的高氯酸 每每lmllml的的高高氯氯酸酸滴滴定定液液(0.lmol/L)(0.lmol/L)相相当当于于24.90mg24.90mg的的(C(C2020H H2424N N2 2O O2 2) )2 2·H·H2 2SOSO4 4） （（QHQH+ +））2 2·SOSO4 42-2-+3HCLO+3HCLO4 4→QH→QH2 22+2+·HSOHSO4 4- -·CLOCLO4 4- - ＋＋QHQH2 22+2+·2CLO2CLO4 4- -硫酸奎宁片的含量测定硫酸奎宁片的含量测定 考考虑虑到到片片剂剂中中共共存存物物的的干干扰扰（（也也需需消消耗耗高高氯氯酸酸滴滴定定液液）），， 把把硫硫酸酸奎奎宁宁片片粉粉经经强强碱碱溶溶液液碱碱化化，，生生成奎宁游离碱，用氯仿提取后，再与高氯酸反应成奎宁游离碱，用氯仿提取后，再与高氯酸反应: : (QH (QH+ +) )2 2·SO·SO4 42+ 2+ + 2NaOH → 2Q + Na+ 2NaOH → 2Q + Na2 2SOSO4 4 + 2H+ 2H2 2O O 2Q + 4HCLO 2Q + 4HCLO4 4 →2[(QH→2[(QH2 22+2+)·(CLO)·(CLO4 4- -) )2 2] ]因此，因此，1 1摩尔的硫酸奎宁可消耗摩尔的硫酸奎宁可消耗4 4摩尔的高氯酸。

摩尔的高氯酸第二节第二节 青蒿素类药物的分析青蒿素类药物的分析 青蒿素，又名黄蒿素，是从菊科植物黄花蒿中提青蒿素，又名黄蒿素，是从菊科植物黄花蒿中提取分离得到的一个含过氧基团的新型取分离得到的一个含过氧基团的新型 倍半萜内酯倍半萜内酯 蒿甲醚：蒿甲醚：是青蒿素的脂溶性衍生物是青蒿素的脂溶性衍生物 青蒿琥酯青蒿琥酯 ：：是青蒿素的水溶性衍生物是青蒿素的水溶性衍生物 双氢青蒿素：双氢青蒿素：是青蒿素经还原制得，同时也是是青蒿素经还原制得，同时也是青蒿琥的体内活性代谢物酯青蒿琥的体内活性代谢物酯 。