年产100吨克拉霉素中间体518.docx

目录第1章 概述 11.1设计依据 11.1.1设计的目的 11.1.2设计遵循的技术法规 11.2产品简介 21.2.1概述 21.2.2产品名称 21.2.3化学结构、分子式及分子量 21.3产品合成工艺路线的论证 3第2章 工艺流程设计及工艺过程 52.1工艺概述 52.2工艺流程设计 52.2.1肟盐处理反应工段 52.2.2 518-1反应工段 62.2.3后处理工段 72.3工艺流程框图 82.3.1肟盐处理反应工段工艺流程框图 82.3.2 518-1反应工段和后处理工段反应流程图 9第3章 物料衡算 103.1概述 103.2物料衡算的原理 103.3物料衡算的基准与任务 103.3.1衡算基准 103.3.2设计任务 103.4各步骤收率 103.5各反应单元 113.5.1游离反应 113.5.2萃取洗涤 133.5.3冷却浓缩 143.5.4醚化和硅烷化 153.5.5分层萃取 173.5.6浓缩与顶蒸 193.5.7离心工段 203.5.8干燥 22第4章 热量衡算 234.1热量衡算依据 234.1.1设备的热量平衡方程式 234.1.2热量衡算基础数据的计算和查取 234.2总体能量衡算 244.3能量衡算目的 244.4干燥工序的热量衡算 24第5章 设备选型和计算 265.1工艺设备选型概述 265.2 GMP对设备选型和安装的要求 265.3计算依据 265.4主要反应设备选型 275.4.1反应釜 275.4.2计量罐 305.4.3储罐 325.4.4高效过滤器 335.4.5冷凝器 345.4.6离心泵 345.4.7废液贮池 35第6章 车间布置设计 366.1工厂设计的内容与规范 366.2车间概况 366.2.1车间形式 376.2.2厂房的层数 376.2.3厂房平面布置 376.3设备布置的基本要求 386.3.1设备排列顺序 386.3.2设备排列方法 386.3.3操作间距 38第7章“三废”处理及综合利用 397.1 “三废”排放情况 397.1.1废水处理 397.1.2废气处理 397.1.3废渣处理 407.2噪声污染情况及处理 407.3套用与回收利用 40第8章 劳动组织与岗位定员 418.1劳动组织 418.2岗位定员 41第9章 生产车间防火安全管理规定 429.1车间技术要求 429.2安全与维修 43第10章 生产和劳动保障 4410.1车间安全生产原则 4410.2个人防护守则 4410.3动火规定 4510.4安全用电 4510.5动力使用 4510.6环境卫生 4510.7防火防爆原料性质分类 45结语 47参考文献 48致谢 50附录 51附录1设备一览表 51附录2带控制点的工艺流程图 51附录3反应釜装配图 51附录4平面图和立面图 51年产100吨克拉霉素中间体518-1车间工艺设计摘要：本设计是按年产100吨（2‘ , 4〃-0-双三甲基硅烷基）-红霉素A-9-[0-（1-乙氧基-1-甲乙基）] 肟（518-1）的量进行的车间工艺设计。

该物质是合成克拉霉素的关键中间体克拉霉素是新一代大环内酯类 抗生素，临床应用广泛本次设计采用的工艺路线为：以硫氰酸红霉素肟为原料、氨水为碱、二氯甲烷为有机溶剂进行游离反 应后得到红霉素A肟，然后以红霉素A肟为原料，通过2-乙氧基丙烯进行醚化反应保护肟羟基，再用三甲 基氯硅烷进行硅烷化反应，经离心、干燥后得到克拉霉素关键中间体，整个工艺过程总收率可以达到86%设计内容主要包括车间工艺设计依据、工艺流程设计、物料衡算、能量衡算、工艺设备选型与计算、 车间布置设计、三废处理、劳动保护、安全生产、工程经济等内容设计所得成果主要有设计说明书和相 应的图纸，其中图纸包括反应釜装配图、工艺流程图、设备一览表、车间平面布置图及剖面图关键词：克拉霉素；518-1中间体；红霉素肟；车间工艺设计第1章 概述1.1设计依据1.1.1设计的目的在抗生素时代的初期，红霉素可谓是这个时代的先锋，但是经过时代的变迁， 其药效与副作用呈现严重的比例失调然而，经过近半个世纪的努力，科学家们 终于找到了许多比红霉素本身更为优越的新型红霉素类药物，大环内酯类抗生素 克拉霉素就是就是其中之一作为21世纪初最畅销的抗菌药物之一，现在世界 上许多国家已经将其投入临床使用，同时并有60多个国家在研究开发这个产品， 以克拉霉素关键中间体为起点，衍生成多种类型的抗生素，使更好地服务于临床， 这将是我们目前最为迫切也最为重要的一步。

现在许多医药企业都在生产克拉霉 素，那么对于力求在相对优越的环境下产出高纯度的关键中间体将是我们这项设 计的首要任务1.1.2设计遵循的技术法规(1)《药品生产质量管理规范实施指南》(2001年版，中国化学制药工业协 会，中国医药工业公司)；(2)《药品生产质量管理规范》(2010年版，国家食品药品监督管理局颁发)；(3) 《环境空气质量标准》GB3095-1996；(4) 《污水综合排放标准》GB8978-1996；(5) 《工业“三废”排放执行标准》GBJ4-73；(6) 《建筑工程消防监督审核管理规定》公安部第30号令；(7) 《建筑结构设计统一标准》GB50068-2001；(8) 《工业企业设计卫生标准》TJ36-79；(9) 《化工工厂初步设计内容深度的规定》HG/20688-2000；(10) 《化工工艺设计施工图内容和深度统一规定》HG 20529-92；(11) 《关于出版医药建设项目可行性研究报告和初步设计内容及深度规定的 通知》国药综经字［1995］，第397号；(12) 《化工装置设备布置设计规定》HG 20546-92；(13) 《工业企业噪音控制设计规范》GBJ87-85；1.2产品简介1.2.1 概述克拉霉素是新一代半合成的大环内酯类抗生素，与细菌细胞核糖体50s亚基 结合，抑制细菌蛋白质的合成而起到广泛的抑菌杀菌作用，对革兰阳性菌、阴性 菌及厌氧菌等都具有很强的抗菌作用，对衣原体、支原体感染的抗菌活性是大环 内酯类抗生素中最强的。

克拉霉素体外抗沙眼衣原体活性是红霉素的7〜10倍， 为强力霉素的4倍它在体内代谢而产生的14羟产物，具有生物活性，其抗菌 谱与克拉霉素本身相同，而且它们在体内的抗菌活性比体外提高而合成克拉霉 素其中一个重要的关键中间体就是(2‘ , 4〃-0-双三甲基硅烷基)-红霉素A-9-[0-(1-乙氧基-1-甲乙基)]肟(518-1),本车间工艺设计就是合成克拉霉素关 键中间体(518-1)1.2.2 产品名称(1) 化学名：(2' , 4〃 -0-双三甲基硅烷基)-红霉素A-9-[0-(1-乙氧基-1- 甲乙基)]肟(2) 英文名：(2‘ , 4〃 -0-bis( trimethylsilyl))-erythromycinA-9-0-( 1-ethoxy- 1-methylethyl) oxime1.2.3 化学结构、分子式及分子量(1) 化学结构：(2) 分子式：[C H 0 NSi ]48 94 14 2 2(3) 分子量：979.44 g/mol(4) 理化性质：① 外观：白色结晶性粉末② 密度：1.280g/cm3③ 沸点：838.422°C④ 闪点：460.861C1.3产品合成工艺路线的论证对于红霉素中间体，其质量的好坏关系到原料药生产的收率和质量，而其质 量的好坏不是检测出来的，是设计生产出来的。

为了找到符合经济、资源等条件， 而且比较合理的工艺路线，要进行工艺论证作为大环内酯类常见的中间体，其 生产工艺路线在国内外已经比较成熟红霉素A肟分子共有6个羟基、个肟羟基和1个叔胺基的甲基化活性基团 早起的文献报道，利用CBz来保护叔胺基，利用邻氯苄氯进行9位肟羟基的保护, 这些方法的保护剂毒性较高、对环境不友好，且6-甲基化红霉素A收率较低， 存在着诸多的副产物（多甲基化产物和其他单甲基化产物），提纯步骤复杂之后 发展为通过烯丙基来保护9位的肟羟基，通过硅烷化来保护2’位的羟基、4〃 位的羟基，此法收率有所提高，但存在去保护基的步骤条件苛刻（如需要贵金属 催化）等问题，而且由于空间效应，3’位的二甲胺基在甲基化的条件下难以转化 为季铵盐于是，以硫氰酸红霉素肟为原料，与氨水的碱性环境中生成红霉素A肟分子, 通过 2-乙氧基丙烯进行醚化反应保护9-肟羟基，再用三甲基氯硅烷进行硅烷化 反应得到关键中间体（2‘ , 4〃 -O-双三甲基硅烷基）-红霉素A-9-[0-（1-乙氧基-1-甲乙基）]肟（518-1）具体反应方程式如下：(CH 込 SiCIJmidazok518-1本次设计是依据上述反应原理来进行的。

采用的工艺路线为：以硫氰酸红霉 素肟为原料、氨水为碱、二氯甲烷为有机溶剂进行游离反应后得到红霉素A肟, 然后以红霉素 A 肟为原料，通过 2-乙氧基丙烯进行醚化反应保护肟羟基，再用三甲基氯硅烷进行硅烷化反应,经离心、干燥后得到克拉霉素关键中间体(518-1)第 2 章 工艺流程设计及工艺过程2.1 工艺概述本设计的的生产工艺的操作方式采用的是间歇式操作，整个工艺总体上分为3 个工段，分别为：肟盐处理工段、518-1 反应工段和后处理工段具体包括 8 个反应单元过程，分别为：游离反应、萃取洗涤、冷却浓缩、醚化与硅烷化反应、 分层萃取、浓缩与顶蒸、离心、干燥2.2 工艺流程设计2.2.1 肟盐处理反应工段(1) 游离反应① 打开二氯甲烷中转罐(V0302)进料阀，把回收合格的二氯甲烷或大贮罐内的新二氯甲烷用泵打入中转罐(V0302),将中转罐中的二氯甲烷用泵打入反应釜 (R0101)中② 关闭中转罐进料阀、放料阀，关闭反应釜(R0101)上进料阀③ 然后打开反应釜人孔盖，投放肟盐，并搅拌，氨水高位罐(V0301)内用泵 抽入 600L 氨水备用④ 然后打开氨水高位罐(V0301)的底部放料阀，把氨水放入反应釜(R0101) 中，同时观察物料的溶解状况。

⑤ 搅拌30min，使物料全部溶解⑥ 停止搅拌，静置30min，分层有机层分入下面的中转罐中2) 萃取洗涤① 水层加入300L二氯甲烷，并搅拌，搅拌10min，静置30min后分层，有 机层并入前面的有机层中② 水层再加入300L二氯甲烷，并搅拌，搅拌10min，静置30min后分层， 有机层并入前面的有机层中，水层排弃③ 用泵将中转罐中的二氯甲烷层打入反应釜(R0102)中④ 转料结束，打开水管，放入1000L水，搅拌10min,静置30min后分层， 有机层放入下面的中转罐中，水层排放⑤ 用泵再将中转罐中的二氯甲烷层打入反应釜(R0102)中⑥ 转料结束，打开水管，放入1000L水，搅拌10min,静置30min后分层, 有机层放入下面的中转罐中，水层排放⑦ 用泵再将中转罐中的二氯甲烷打入反应釜(R0102)中⑧ 转料结束，打开水管，放入1000L水，搅拌lOmin,静置30m。