内酰类抗生素.ppt

第第40章章 -内酰胺内酰胺类抗生素类抗生素 chapter 40  -lactam antibiotics山西医科大学药理学教研室山西医科大学药理学教研室张轩萍张轩萍第一节第一节 - -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素共性共性Common properties of  -lactams 1.青霉素类青霉素类2.头孢菌素类头孢菌素类3.其他类其他类 -内酰胺环内酰胺环 -lactam antibiotics · structure  -内酰胺类内酰胺类 · 化学结构化学结构6-6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸6-aminopenicillanic acid(6-APA) 7-7-氨基头孢烷酸氨基头孢烷酸7-aminocephalosporanic acid(7-ACA)  -lactam antibiotics · structure  - -内酰胺类内酰胺类 · · 化学结构化学结构克拉维酸克拉维酸clavulanate碳青霉烯碳青霉烯carbapenem单环类单环类monobactams -lactam antibiotics · structure  -内酰胺类内酰胺类 · 化学结构化学结构v抑制抑制转肽酶转肽酶活性活性v增加增加自溶酶自溶酶活性活性 -lactam antibiotics · mechanism  -内酰胺类内酰胺类 · 抗菌机制抗菌机制肽聚糖肽聚糖peptidoglycan转肽酶转肽酶transpeptidasePenicillin binding proteinsPBPs金葡菌金葡菌PBPs的种类、分子大小及主要功能的种类、分子大小及主要功能PBPsPBPs 分子大小分子大小 主要功能主要功能PBP-1 87KD 初级糖肽初级糖肽转肽酶转肽酶PBP-2 50KD 转肽酶转肽酶，在非生长期细菌中起作用，在非生长期细菌中起作用PBP-3 75KD 与形成中隔有关的与形成中隔有关的转肽酶转肽酶PBP-3，， 70KD 与形成中隔有关的与形成中隔有关的转肽酶转肽酶PBP-4 41KD 糖肽交叉联结中的羧肽酶和糖肽交叉联结中的羧肽酶和转肽酶转肽酶 胞浆内胞浆内D-丙氨酰丙氨酰-D丙丙氨酸二肽氨酸二肽L-丙氨酸丙氨酸N－乙酰胞壁酸五肽－乙酰胞壁酸五肽胞浆膜胞浆膜乙酰葡乙酰葡萄糖胺萄糖胺5 个个 甘甘 氨氨 酸酸双双糖糖 十十 肽肽* * * * *双双糖糖五五肽肽* * * * *D-丙氨酸丙氨酸*****胞胞 膜膜 外外*****转肽酶转肽酶Transpeptidase* * * * ** * * * *肽聚糖肽聚糖peptidoglycanPenicillin binding proteinsPBPs*****胞胞 膜膜 外外*****转肽酶转肽酶Transpeptidase* * * * ** * * * *肽肽聚聚糖糖青霉青霉素素v增加细胞壁增加细胞壁自溶酶自溶酶活性活性v抑制抑制转肽酶转肽酶活性，干扰细胞壁肽活性，干扰细胞壁肽 聚糖合成，导致细胞壁缺损聚糖合成，导致细胞壁缺损v增加细胞壁增加细胞壁自溶酶自溶酶活性，产生自溶活性，产生自溶或胞壁质水解或胞壁质水解 -lactam antibiotics · mechanism  -内酰胺类内酰胺类 · 抗菌机制抗菌机制v1.生成生成β-内酰胺酶内酰胺酶包括青霉素酶、头孢菌素酶等，超过200种Ø高特异性酶Ø低特异性酶Ø含金属酶：水解碳青霉烯类 -lactam antibiotics · resistance  -内酰胺类内酰胺类 · 耐药性耐药性George A. Jacoby.-Lactamase Nomenclature. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2006,50(4): 1123–1129.PBPs -lactamase丝氨酸v2.靶位改变靶位改变：：v亲和力降低亲和力降低v数量增加数量增加v产生新靶位产生新靶位 -lactam antibiotics · resistance  -内酰胺类内酰胺类 · 耐药性耐药性v3.降低菌体内的药物浓度降低菌体内的药物浓度Ø细胞壁或外膜通透性降低Ø细菌主动外排系统功能增强 -lactam antibiotics · resistance  -内酰胺类内酰胺类 · 耐药性耐药性v4.牵制机制（牵制机制（trapping mechanism））v5.细菌缺少自溶酶细菌缺少自溶酶 -lactam antibiotics · resistance  -内酰胺类内酰胺类 · 耐药性耐药性v1.生成生成β-内酰胺酶内酰胺酶v2.靶位改变：亲和力、数量、新靶位靶位改变：亲和力、数量、新靶位v3.降低菌体内的药物浓度降低菌体内的药物浓度v4.牵制机制牵制机制v5.细菌缺少自溶酶细菌缺少自溶酶 -lactam antibiotics · resistance  -内酰胺类内酰胺类 · 耐药性耐药性第二节第二节青霉素类抗生素青霉素类抗生素penicillinspenicillinsu天然青霉素天然青霉素 u半合成青霉素半合成青霉素penicillin G青霉素Gp又称苄青霉素（又称苄青霉素（benzylpenicillin）） p吸收吸收 注射给药注射给药p分布分布 Ø细胞外液细胞外液Ø炎症时可以透过血脑屏障炎症时可以透过血脑屏障p消除消除 Ø主要以原形从肾脏排泄，主要以原形从肾脏排泄，90％经肾小％经肾小管分泌管分泌 Penicillin· pharmacokinetics青霉素青霉素 ·体内过程体内过程p抗菌谱抗菌谱 antibacterial spectrumØG+球菌球菌 ØG-球菌球菌 ØG+杆菌杆菌 Penicillin· antibacterial effects青霉素青霉素 ·抗菌作用抗菌作用Ø螺旋体螺旋体 Ø放线菌放线菌p抗菌作用特点抗菌作用特点1.繁殖期杀菌药繁殖期杀菌药2.对人体毒性小对人体毒性小3.对对G+杆菌作用强大杆菌作用强大,对对G-杆杆菌作用很差菌作用很差Penicillin· antibacterial effects青霉素青霉素 ·抗菌作用抗菌作用G+ cellenvelopeG- cellenvelope1.肽聚糖肽聚糖2.渗透压渗透压3.外膜结构外膜结构p易耐药的菌种易耐药的菌种1.金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌2.表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌3.淋病奈瑟菌淋病奈瑟菌4.肺炎链球菌肺炎链球菌5.脑膜炎奈瑟菌脑膜炎奈瑟菌Penicillin· resistance青霉素青霉素 ·耐药性耐药性首选用于首选用于敏感病原体感染所致的疾病敏感病原体感染所致的疾病Penicillin· clinical uses青霉素青霉素 ·临床应用临床应用p首选用于首选用于Ø溶血性链球菌感染溶血性链球菌感染（咽炎、扁桃体炎、猩红热、蜂窝组织炎、（咽炎、扁桃体炎、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性关节炎、败血症）化脓性关节炎、败血症）Ø草绿色链球菌感染（细菌性心内膜炎）草绿色链球菌感染（细菌性心内膜炎）Ø肺炎链球菌感染（大叶肺炎、中耳炎）肺炎链球菌感染（大叶肺炎、中耳炎）Penicillin· clinical uses青霉素青霉素 ·临床应用临床应用p首选用于首选用于Ø脑膜炎奈瑟菌感染（脑膜炎）脑膜炎奈瑟菌感染（脑膜炎）Ø不产酶淋病奈瑟菌不产酶淋病奈瑟菌 （淋病）（淋病）ØG+杆菌感染（破伤风、白喉、炭疽病）杆菌感染（破伤风、白喉、炭疽病） 需配合使用相应抗毒素需配合使用相应抗毒素Penicillin· clinical uses青霉素青霉素 ·临床应用临床应用p首选用于首选用于Ø钩端螺旋体病钩端螺旋体病Ø梅毒梅毒Ø回归热回归热 Ø放线菌病放线菌病 Penicillin· clinical uses青霉素青霉素 ·临床应用临床应用Penicillin· adverse reaction青霉素青霉素 ·不良反应不良反应1.过敏反应：过敏反应： 常见：皮疹、荨麻疹、血清病样反应常见：皮疹、荨麻疹、血清病样反应 少见：粒细胞减少、溶血性贫血少见：粒细胞减少、溶血性贫血 严重：严重：过敏性休克过敏性休克过敏性休克的急救①①首要措施：立即注射肾上腺素首要措施：立即注射肾上腺素0.5～～1mg②②抗过敏：Ｈ抗过敏：Ｈ1受体阻断药，糖皮质激素受体阻断药，糖皮质激素③③支持疗法：改善呼吸支持疗法：改善呼吸/改善循环改善循环Penicillin· Adverse reaction青霉素青霉素 ·不良反应不良反应过敏性休克的预防①①严格掌握青霉素Ｇ的适应证严格掌握青霉素Ｇ的适应证②②详细询问过敏史详细询问过敏史③③皮试皮试④④临用时新鲜配制临用时新鲜配制Penicillin· adverse reaction青霉素青霉素 ·不良反应不良反应过敏性休克的预防⑤⑤避免饥饿状态下用药避免饥饿状态下用药⑥⑥避免局部应用避免局部应用⑦⑦用药后留诊观察半小时用药后留诊观察半小时⑧⑧随时作好抢救准备随时作好抢救准备Penicillin· adverse reaction青霉素青霉素 ·不良反应不良反应p2.赫氏反应赫氏反应 (Herxheimer reaction) p3.其它其它Ø局部刺激反应局部刺激反应Ø青霉素脑病青霉素脑病Penicillin· adverse reaction青霉素青霉素 ·不良反应不良反应penicillin G青霉素Gp又称苄青霉素又称苄青霉素（（benzylpenicillin）） Ø产量高、作用强、价格低廉产量高、作用强、价格低廉Ø水溶液不稳定，需临用前配制水溶液不稳定，需临用前配制Ø不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄Ø易引起过敏反应，尤过敏性休克易引起过敏反应，尤过敏性休克Semisynthetic penicillins半合成青霉素（一）口服耐酸青霉素（一）口服耐酸青霉素（二）耐酶青霉素（二）耐酶青霉素（三）广谱青霉素（三）广谱青霉素 （四）抗铜绿假单胞菌青霉素（四）抗铜绿假单胞菌青霉素（五）抗革兰阴性杆菌青霉素（五）抗革兰阴性杆菌青霉素（一）口服耐酸青霉素（一）口服耐酸青霉素 Ø耐酸，可口服给药耐酸，可口服给药Ø抗菌谱与青霉素Ｇ相似，抗菌活性较弱抗菌谱与青霉素Ｇ相似，抗菌活性较弱Ø主要用于主要用于G＋＋球菌所致轻症感染球菌所致轻症感染青霉素青霉素V（（penicillin V））Semisynthetic penicillins半合成青霉素半合成青霉素（二）耐酶青霉素p甲氧西林（甲氧西林（methicillin，新青霉素，新青霉素ⅠⅠ））p苯唑西林（苯唑西林（oxacillin））p氯唑西林（氯唑西林（cloxacillin））p双氯西林（双氯西林（dicloxacillin））p氟氯西林（氟氯西林（flucloxacillin）） Semisynthetic penicillins半合成青霉素半合成青霉素oxacillinflucloxacillin（二）耐酶青霉素p耐酶（对耐酶（对MRSA、、MRSE有效）有效） p大多耐酸，可口服大多耐酸，可口服p抗菌谱与青霉素Ｇ相似，但抗菌活性抗菌谱与青霉素Ｇ相似，但抗菌活性不如青霉素Ｇ不如青霉素ＧSemisynthetic penicillins半合成青霉素半合成青霉素（三）广谱青霉素 氨苄西林氨苄西林ampicillin、阿莫西林、阿莫西林amoxycillinp广谱，对广谱，对G－－杆菌（伤寒、副伤寒）杆菌（伤寒、副伤寒）作用强作用强p耐酸，可口服，也可注射耐酸，可口服，也可注射p不耐酶，对耐药金葡菌无效不耐酶，对耐药金葡菌无效Semisynthetic penicillins半合成青霉素半合成青霉素（四）抗铜绿假单胞菌青霉素（四）抗铜绿假单胞菌青霉素羧苄西林羧苄西林carbenicillin哌拉西林哌拉西林piperacillin替卡西林替卡西林 ticarcillin阿洛西林阿洛西林azlocillin美洛西林美洛西林mezlocillin阿帕西林阿帕西林apalcillin Semisynthetic penicillins半合成青霉素半合成青霉素（四）抗铜绿假单胞菌青霉素（四）抗铜绿假单胞菌青霉素p对铜绿假单胞菌作用强对铜绿假单胞菌作用强p对大多数对大多数G G－－菌有效菌有效p不耐酸，需注射给药不耐酸，需注射给药p不耐酶，对耐药金葡菌无效不耐酶，对耐药金葡菌无效Semisynthetic penicillins半合成青霉素半合成青霉素（五）抗革兰阴性杆菌青霉素（五）抗革兰阴性杆菌青霉素美西林美西林 mecillinam、替莫西林、替莫西林 temocillinØ对对G G－－杆菌产生的杆菌产生的β-β-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定Ø对对G G－－杆菌作用强大杆菌作用强大Ø对铜绿假单胞菌无效对铜绿假单胞菌无效Semisynthetic penicillins半合成青霉素半合成青霉素Semisynthetic penicillins半合成青霉素（一）口服耐酸青霉素（一）口服耐酸青霉素（二）耐酶青霉素（二）耐酶青霉素（三）广谱青霉素（三）广谱青霉素 （四）抗铜绿假单胞菌青霉素（四）抗铜绿假单胞菌青霉素（五）抗革兰阴性杆菌青霉素（五）抗革兰阴性杆菌青霉素第三节第三节头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素cephalosporins 与青霉素相比较：与青霉素相比较：1.1.化学结构类似化学结构类似(7-ACA)(7-ACA)2.2.抗菌机制相同抗菌机制相同( (抑制细胞壁肽聚糖合成抑制细胞壁肽聚糖合成) )3.3.抗菌谱较广，抗菌作用较强抗菌谱较广，抗菌作用较强4.4.对对 - -内酰胺酶较内酰胺酶较稳定，不易产生耐药稳定，不易产生耐药5.5.过敏反应较少，与青霉素类有部分交叉过敏反应较少，与青霉素类有部分交叉过敏反应过敏反应cephalosporins 7-氨基头孢烷酸氨基头孢烷酸7-ACA一、第一代头孢菌素类一、第一代头孢菌素类v常用药常用药u头孢噻吩头孢噻吩（（cefalothin，先锋Ｉ），先锋Ｉ）u头孢唑啉头孢唑啉 (cefazolin，先锋Ｖ），先锋Ｖ）u头孢匹林头孢匹林（（cephapirin，先锋，先锋ⅢⅢ））u头孢氨苄头孢氨苄（（cepholexin，先锋，先锋ⅣⅣ））u头孢拉啶头孢拉啶（（cephradine，先锋，先锋ⅥⅥ））u头孢羟氨苄头孢羟氨苄（（cefadroxil））v抗菌特点抗菌特点u对对G+球球菌菌作作用用较较二二、、三三代代强强，，对对G-杆杆菌菌的的作用较差，对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效作用较差，对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效u对对β-内酰胺酶不稳定内酰胺酶不稳定u某某些些品品种种对对肾肾脏脏有有一一定定毒毒性性（（头头孢孢唑唑啉啉、、头孢噻吩）头孢噻吩）一、第一代头孢菌素类一、第一代头孢菌素类二、第二代头孢菌素二、第二代头孢菌素 v常用药物常用药物u头孢呋辛（头孢呋辛（cefuroximecefuroxime，西力欣），西力欣）u头孢克洛（头孢克洛（cefaclorcefaclor，希刻劳），希刻劳）u头孢孟多（头孢孟多（cefamandolecefamandole））u头孢尼西（头孢尼西（cefonicidcefonicid））u头孢头孢替安替安 ( (cefotiamcefotiam) ) u头孢头孢雷特雷特 ( (ceforanideceforanide) )v抗菌特点抗菌特点u对对G+菌菌略略逊逊于于第第一一代代，，对对G-杆杆菌菌作作用用明明显显增增强强，，对对厌厌氧氧菌菌有有一一定定的的作作用用，，但但对对铜铜绿假单胞菌无效绿假单胞菌无效u对多数对多数β-内酰胺酶较稳定内酰胺酶较稳定u肾脏毒性比第一代低肾脏毒性比第一代低二、第二代头孢菌素二、第二代头孢菌素 三、第三代头孢菌素三、第三代头孢菌素注射用第三代注射用第三代ü头孢噻肟头孢噻肟 (cefotaxime)ü头孢他定头孢他定 (ceftazidime) ü头孢曲松头孢曲松 (ceftriaxone)ü头孢哌酮头孢哌酮 (cefoperazone )ü头孢地头孢地嗪嗪 (cefodizime) ü头孢磺啶头孢磺啶 (cefsulodin) 口服用第三代口服用第三代Ø 头孢克肟头孢克肟 (cefixime)Ø头孢他美头孢他美 (cefetamet)Ø头孢布烯头孢布烯 (ceftibuten) Ø头孢地尼头孢地尼 (cefdinir) Ø头孢特仑头孢特仑 (ceferam) Ø头孢泊肟头孢泊肟 （（cefpodoxime)  三、第三代头孢菌素三、第三代头孢菌素 v常用药物常用药物u头孢曲松（头孢曲松（ceftriaxoneceftriaxone，菌必治），菌必治）u头孢哌酮（头孢哌酮（cefoperazonecefoperazone，先锋必，先锋必 ））u头孢他定（头孢他定（ceftazidimeceftazidime ，复达欣），复达欣）u头孢噻肟（头孢噻肟（cefotaximecefotaxime））v 抗菌特点抗菌特点u对对G+菌作用弱于第一、第二代，对菌作用弱于第一、第二代，对G-杆菌的作杆菌的作用强于第一、第二代，对铜绿假单胞菌、厌氧用强于第一、第二代，对铜绿假单胞菌、厌氧菌作用强菌作用强u对对β-内酰胺酶有较高的稳定性内酰胺酶有较高的稳定性u组织穿透力强，分布广泛组织穿透力强，分布广泛u对肾基本无毒对肾基本无毒 三、第三代头孢菌素三、第三代头孢菌素 四、第四代头孢菌素四、第四代头孢菌素v常用药常用药u头孢吡肟（头孢吡肟（cefepimecefepime））u头孢匹罗（头孢匹罗（cefpiromecefpirome））v抗菌特点抗菌特点u对对G+、、G-菌菌、、铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌、、大大多多数厌氧菌作用强大数厌氧菌作用强大u对对β-内酰胺酶高度稳定内酰胺酶高度稳定u对肾脏基本无毒对肾脏基本无毒 四、第四代头孢菌素四、第四代头孢菌素各代头孢菌素的特点比较各代头孢菌素的特点比较药药物物G G+ +菌菌G G- -杆杆菌菌厌厌氧氧菌菌铜绿铜绿假单假单胞菌胞菌β-β-内酰胺内酰胺酶稳定性酶稳定性肾脏肾脏毒性毒性一一代代强强弱弱无效无效无效无效不不稳定定有有二二代代强强，不，不及一代及一代较强强，，超一代超一代弱弱无效无效较稳定定有，但有，但较一代小一代小三三代代不及不及一、二一、二强强强强强强高度高度稳定定基本无基本无四四代代超三代超三代不及一、不及一、二代二代强强强强强强高度高度稳定定基本无基本无cephalosporins临床应用临床应用 (不做首选不做首选)：：第一代：耐青霉素Ｇ的Ｇ第一代：耐青霉素Ｇ的Ｇ+菌感染或较轻的Ｇ菌感染或较轻的Ｇ-杆菌感染杆菌感染第二代：Ｇ第二代：Ｇ+、Ｇ、Ｇ-杆菌的感染杆菌的感染/混合感染混合感染第三代：严重的Ｇ第三代：严重的Ｇ-杆菌、厌氧菌、铜绿假单胞菌感染杆菌、厌氧菌、铜绿假单胞菌感染第四代：对三代有耐药性的Ｇ第四代：对三代有耐药性的Ｇ-杆菌、厌氧菌、铜绿假杆菌、厌氧菌、铜绿假单胞菌感染单胞菌感染cephalosporins不良反应不良反应p过敏反应过敏反应p肾毒性肾毒性p刺激性刺激性p二重感染二重感染superinfection(偶见偶见)p出血出血 (头孢孟多头孢孟多/头孢哌酮头孢哌酮)第四节第四节 其它其它 - -内酰胺类内酰胺类Other  －－lactams其他其他 - -内酰胺类内酰胺类一一、、 碳青霉烯类碳青霉烯类 carbapenems二、二、头霉素类头霉素类 cephanycins三、三、氧头孢烯类氧头孢烯类 oxacephems四、四、单环类单环类 monobactam五五、、β-β-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 β-lactamase inhibitors。