糖原代谢和糖异生作用PP课件.ppt

         Chapter11  糖原代谢和糖原代谢和                   糖异生作用糖异生作用葡萄糖在体内葡萄糖在体内的代谢利用的代谢利用本章主要介绍：本章主要介绍：1、糖原的降解与合成；、糖原的降解与合成；2、糖原代谢的交互调节；、糖原代谢的交互调节；3、葡萄糖的异生作用；、葡萄糖的异生作用；4、糖异生与糖酵解的交互调节糖异生与糖酵解的交互调节              Section 1   糖原的降解糖原的降解        糖原糖原(glycogen)是由是由α-D-葡萄糖聚合而成的葡萄糖聚合而成的﹑有有分支的大分子分支的大分子物质糖原以物质糖原以球形的球形的糖原粒糖原粒的形式出现在的形式出现在肌肉和肝脏细肌肉和肝脏细胞内胞内糖原众多的分糖原众多的分支的意义是什支的意义是什么？么？一、糖原磷酸化酶催化糖原的降解一、糖原磷酸化酶催化糖原的降解        糖糖原原磷磷酸酸化化酶酶(glycogen phosphorylase)催催化化糖糖原原从从非非还还原原性性末末端端磷磷酸酸解解产产生生葡葡萄萄糖糖-1-磷磷酸酸和和缩缩短短一一个个糖糖残残基基的的糖糖原原。

在在细细胞胞内内糖糖原原的的磷磷酸酸解解反反应应是是一种能量上有利的反应一种能量上有利的反应二、糖原磷酸化酶的结构和作用机制二、糖原磷酸化酶的结构和作用机制        糖糖原原磷磷酸酸化化酶酶是是由由两两个个相相同同的的亚亚基基构构成成的的二二聚聚体体，，每每个个亚亚基基都都有有一一个个大大的的N-端端结结构构域域（（484个个残基）和一个小的残基）和一个小的C-端结构域端结构域三、糖原脱支酶三、糖原脱支酶 糖糖原原脱脱支支酶酶 ( (也也叫叫αα-1,4-糖糖基基转转移移酶酶) )从从糖糖原原的的极极限限分分支支点点上上催催化化转转移移αα-1,4-糖糖苷苷键键连连结结的的三三糖糖单单位位到到另另一一个个分分支支的的非非还还原原性性末末端端，，产产生生可可被被糖糖原原磷磷酸酸化化酶酶作作用用的的较较长长糖糖链 脱脱支支酶酶含含有有分分开开的的转转移移酶酶活活性性和和αα-1,6-糖糖苷苷酶酶两两个个酶酶活活性性部部位位两两个个独独立立的的催催化化活活性性在在同同一一个个酶酶中中存存在在无无疑疑会会改改进进脱脱支支反反应的效率应的效率 ？四、磷酸葡萄糖变位酶四、磷酸葡萄糖变位酶在磷酸葡萄糖变位在磷酸葡萄糖变位酶的催化下，磷酸酶的催化下，磷酸基从酶的活性部位基从酶的活性部位转移到葡萄糖转移到葡萄糖-1-磷酸上，形成葡萄磷酸上，形成葡萄糖糖-1,6-二磷酸中间二磷酸中间物。

然后酶从该中物然后酶从该中间物上把间物上把C-1位的位的磷酸基转移到酶分磷酸基转移到酶分子上，并释放出葡子上，并释放出葡萄糖萄糖-6-磷酸        在在肌肌肉肉组组织织中中，，糖糖原原经经糖糖原原磷磷酸酸化化酶酶和和磷磷酸酸葡葡萄萄糖糖变变位位酶酶产产生生的的葡葡萄萄糖糖-6-磷磷酸酸可可以以沿沿着着糖糖酵酵解解途途径径继继续续进进行行代代谢谢，，产产生生肌肌肉肉收收缩缩所所需需要要的的能能量量在在肝肝脏脏中中，，生生成成的的葡葡萄萄糖糖-6-磷磷酸酸除除可可以以进进入入糖糖酵酵解解和和磷磷酸酸戊戊糖糖途途径径外外，，另另一一个个重重要要的的去去向向 是是 在在 肝肝 脏脏 葡葡 萄萄 糖糖 -6-磷磷 酸酸 酶酶 (glucose-6-phosphatase)催化下生成葡萄糖：催化下生成葡萄糖：           葡萄糖葡萄糖-6-磷酸磷酸 ＋＋ H2O → 葡萄糖葡萄糖 ＋＋ Pi生生成成的的葡葡萄萄糖糖离离开开肝肝脏脏，，经经循循环环着着的的血血液液运运送送到到其其他他组组织织，，肌肌肉肉和和其其他他组组织织不不含含葡葡萄萄糖糖-6--6-磷磷酸酸酶酶, ,因而能保有葡萄糖因而能保有葡萄糖-6--6-磷酸。

磷酸 (试比较肝糖原和肌糖原降解产生的葡萄糖单位的代谢去向试比较肝糖原和肌糖原降解产生的葡萄糖单位的代谢去向.).)   内质网腔内质网腔          Section 2   糖原的合成糖原的合成        由由葡葡萄萄糖糖合合成成糖糖原原涉涉及及己己糖糖激激酶酶或或葡葡萄萄糖糖激激酶酶、、磷磷酸酸葡葡萄萄糖糖变变位位酶酶、、尿尿苷苷二二磷磷酸酸-葡葡萄萄糖糖焦磷酸化酶焦磷酸化酶和和糖原合酶糖原合酶一、一、UDP-葡萄糖是糖基转移的活泼形式葡萄糖是糖基转移的活泼形式        肝肝脏脏和和骨骨骼骼肌肌是是糖糖原原合合成成的的主主要要部部位位葡葡萄萄糖糖进进入入肝肝脏脏或或肌肌肉肉组组织织后后，，首首先先经经己己糖糖激激酶酶或或葡葡萄萄糖糖激激酶酶催催化化，，转转变变成成葡葡萄萄糖糖-6-磷磷酸酸但但葡葡萄萄糖糖-6-磷磷酸酸不不能能直直接接用用作作糖糖原原合合成成的的糖糖基基供供体体在在磷磷酸酸葡葡萄萄糖糖变变位位酶酶催催化化的的反反应应中中，，葡葡萄萄糖糖-6-磷酸转变成磷酸转变成葡萄糖葡萄糖-1-磷酸磷酸        1957年年，，阿阿根根廷廷生生物物化化学学家家L.Leloir发发现现，，葡葡萄萄糖糖-1-磷磷酸酸在在尿尿苷苷二二磷磷酸酸-葡葡萄萄糖糖焦焦磷磷酸酸化化酶酶(UDP-glucose pyrophosohorylase)的的催催化化下下与与尿尿苷苷三三磷磷酸酸(UTP)结结合合形形成成尿尿苷苷二二磷磷酸酸-葡葡萄萄糖糖(UDP-葡葡萄萄糖糖或或UDP-G) ，，UDP-葡葡萄萄糖糖是是糖糖原原合合成成时时糖糖基基的供体形式：的供体形式：   葡萄糖葡萄糖-1-磷酸＋磷酸＋UTP ←→                                 UDP-葡萄糖＋葡萄糖＋PPi                                                      △△Go'≈ 0          PPi＋＋H2O → 2Pi                                       △△Go'＝＝ -29.7kJ·mol-1总反应：总反应：        葡萄糖葡萄糖-1-磷酸＋磷酸＋UTP＋＋ H2O →                                     UDP-葡萄糖＋葡萄糖＋2Pi                                     △△Go'＝＝﹣29.7kJ·mol-1总总反反应应自自由由能能变变化化表表明明，，反反应应有有利利于于UDP-UDP-葡葡萄糖的生成。

萄糖的生成          UDP-葡葡萄萄糖糖（（或或ADP- -葡葡萄萄糖糖））等等（（即即NDP-葡葡 萄萄 糖糖 ）） 这这 类类 糖糖 核核 苷苷 酸酸 (sugar nucleotides)是是双双糖糖、、糖糖原原、、淀淀粉粉、、纤纤维维素素和和更更复复杂杂的的细细胞胞内内多多糖糖合合成成时时的的糖糖基基的的直直接接供供体体形形式式在在生生物物合合成成反反应应中中，，虽虽然然这这类类糖糖核核苷苷酸酸不不涉涉及及到到核核苷苷酸酸本本身身基基团团的的转转移移，，但但提提供供许许多多与与酶酶非非共共价价相相互互作作用用的的基基团团这这些些相相互互作作用用可可以以为为酶酶的的催催化化反反应应提提供供能能量量(结结合合能能)；；而而且且象象磷磷酸酸基基那那样样，，核核苷苷酸酸基基是是一一种种非非常常好好的的离离去去基基团团，，激激活活核核苷苷酸酸基基连连结结的的糖糖碳碳，，以利于促进亲核攻击以利于促进亲核攻击        该该反反应应的的△△Go'是是﹣13.4kJ·mol-1，，这这表表明明UDP-葡萄糖的形成和糖原合成的总反应：葡萄糖的形成和糖原合成的总反应：葡萄糖葡萄糖-1-磷酸＋磷酸＋UTP＋＋                糖原糖原 (n个葡萄糖残基个葡萄糖残基) →                  糖原糖原(n＋＋1个葡萄糖基个葡萄糖基)＋＋UDP＋＋Pi在能量上是一个非常有利的过程在能量上是一个非常有利的过程。

这一有利这一有利过程的产生是以消耗过程的产生是以消耗UTP为代价，而为代价，而UTP的的消耗在能量上相当于消耗在能量上相当于ATP的消耗          糖糖原原的的合合成成需需要要引引物物，，那那么么新新的的糖糖原原分分子子的的合合成成是是如如何何起起始始呢呢？？糖糖原原蛋蛋白白(glycogenin)是是一一种种较较小小的的蛋蛋白白质质(分分子子量量为为37kD)，，可可以以作作为为一一种种引引物物与与第第一一个个葡葡萄萄糖糖基基连连接接在在酪酪氨氨酸酸葡葡萄萄糖糖基基转转移移酶酶(tyrosine glucosyltransferase) 催催化化下下，，把把一一个个葡葡萄萄糖糖基基结结合合到到糖糖原原蛋蛋白白194位位Tyr残残基基的的﹣OH上上然然后后，，在在UDP-葡葡萄萄糖糖继继续续提提供供糖糖基基的的条条件件下下，，糖糖原原蛋蛋白白自自身身催催化化连连续续添添加加7个个或或更更多多的的糖糖基基，，使使糖糖链链延延伸伸，，形形成成糖糖原原引引物物(图图)糖糖原原合合酶酶只只能能从从这这一一个个点点上上开开始始糖糖原原的的合合成成(延延长长)糖糖原原粒粒分分析析提提示示，，每每个个糖糖原原粒粒仅仅与与一一分分子子的的糖糖原原蛋白和一分子的糖原合酶结合在一起。

蛋白和一分子的糖原合酶结合在一起在在tyrosine glucosyltransferase活活性性催催化化下下，，把把一一个个葡葡萄萄糖糖基基结结合合到到糖糖原原蛋蛋白白194位位Tyr残残基基的的﹣OH上上在在UDP-葡葡萄萄糖糖继继续续提提供供糖糖基基的的条条件件下下，，糖糖原原蛋蛋白白自自身身催催化化连连续续添添加加7个个或或更更多多的的糖糖基基，，使使糖糖链链延延伸伸，，形形成成糖糖原原引引物物糖糖原原合合酶酶只只能能从从这这一一个个点点上上开开始始糖糖原原的的合合成成(延长延长)三、糖原分支的产生三、糖原分支的产生        糖糖原原合合酶酶只只能能催催化化α-1,4-糖糖苷苷键键的的生生成成，，形形成成线线性性的的糖糖链链产产生生分分支支、、形形成成糖糖原原则则需需要要另另外外一一种种叫叫做做淀淀粉粉 -(1,4→1,6)-转转 葡葡 萄萄 糖糖 基基 酶酶 (amylo-(1,4→1,6)-transglycosylase)，，即即分分支支酶酶(branching enzyme)这这个个酶酶催催化化从从糖糖链链的的非非还还原原性性末末端端转转移移7个个残残基基至至同同一一糖糖链链或或另另一一糖糖原原链链的的糖糖残残基基的的C-6位位上上，，形形成成一一个个α-1,6-糖苷键糖苷键:      Section 3  糖原代谢的调节糖原代谢的调节         如如果果糖糖原原的的合合成成和和降降解解同同时时发发生生，，其其结结果果只只是是导导致致UTP的的浪浪费费。

因因此此，，糖糖原原代代谢谢必必须须根根据据细细胞胞的的需需要要而而加加以以控控制制糖糖原原代代谢谢的的控控制制受受糖糖 原原 磷磷 酸酸 化化 酶酶 和和 糖糖 原原 合合 酶酶 的的 交交 互互 调调 节节(reciprocal regulation)因因此此，，糖糖原原磷磷酸酸化化酶酶的的激激活活与与糖糖原原合合酶酶的的抑抑制制是是紧紧密密相相连连的的，，反反之之亦亦然然糖糖原原代代谢谢的的调调节节涉涉及及代代谢谢途途径径调调节节酶酶的的别构控制和共价修饰控制别构控制和共价修饰控制     糖糖 原原 磷磷 酸酸化化酶酶以以两两种种构构象象状状态态存存在在，，即即有有活活性性的的R态态和和低低活活性性(或或无无活活性性)的的T态态AMP启启动动向向R态态构构象象转转变变，，而而ATP、、葡葡萄萄糖糖-6-磷磷酸酸等等则则有有利利于于向向低低活活性性的的T态转换一、糖原磷酸化酶和糖原合酶的别构调节一、糖原磷酸化酶和糖原合酶的别构调节二、糖原磷酸化酶和糖原合酶的共价修饰调节二、糖原磷酸化酶和糖原合酶的共价修饰调节     糖原磷酸化酶存在两种形式，即低活性的磷酸化酶糖原磷酸化酶存在两种形式，即低活性的磷酸化酶b和和有有活活性性的的磷磷 酸酸 化化 酶酶 a, 相相 应应 的的 “转转换换 酶酶 ”能能 将将低低活活性性的的b形形式式转转变变成成有有活活性性的的a形形式式。

这这种种转转换换涉涉及及到到磷磷酸酸化化的的共共价价修修饰饰机制机制.        糖糖原原磷磷酸酸化化酶酶的的共共价价修修饰饰部部位位是是每每个个亚亚基基第第14位位Ser残残基基在在Ser14被被磷磷酸酸化化酶酶激激酶酶（（一一种种转转换换酶酶））催催化化而而磷磷酸酸化化时时，，糖糖原原磷磷酸酸化化酶酶由由低低活活性性的的b形形式式转转变变成成有有活活性性的的a形形式式糖糖原原磷磷酸酸化化酶酶活活性性的的变变化化是是由由于于Ser14残残基基的的磷磷酸酸化化引引起起该该酶酶的的三三级级和和四四级级结结构构发发生生了了变变化化这这种种构构象象变变化化与与AMP的的结结合合所所引引起起的的别别构构变变化化很很相相似似，，因因而而使使该该酶酶的的T←→R平平衡衡向向有有利利于于R态态方方向向移移动动当当在在另另一一种种转转换换酶酶磷磷蛋蛋白白磷磷酸酸酶酶的的作作用用下下，，糖糖原原磷磷酸酸化化酶酶a去去磷磷酸酸化化，，复复又又转转变变成成低低活活性性的的b形形式式（（图图））糖糖原原磷磷酸酸化化酶酶的的共共价价修修饰饰受受肾肾上上腺素和胰高血糖素级联控制（腺素和胰高血糖素级联控制（图图）。

         Section 4   糖的异生作用糖的异生作用        由由非非糖糖物物质质经经酶酶促促转转变变成成葡葡萄萄糖糖的的过过程程称称为为葡葡萄萄糖糖的的异异生生作作用用(gluconeogenesis)，，简简称称糖异生作用糖异生作用 一、葡萄糖异生作用的前体一、葡萄糖异生作用的前体        丙丙酮酮酸酸或或乳乳酸酸都都含含有有葡葡萄萄糖糖尚尚未未利利用用的的大大量量的的能能量量丙丙酮酮酸酸和和乳乳酸酸是是动动物物体体内内的的糖糖异异生生作用的前体作用的前体 丙酮酸必须转变成丙酮酸必须转变成草酰乙酸草酰乙酸才能进入到糖才能进入到糖异生作用的反应顺序中，而草酰乙酸是柠檬酸异生作用的反应顺序中，而草酰乙酸是柠檬酸循环的中间物因此，循环的中间物因此，柠檬酸循环的所有中间柠檬酸循环的所有中间物都是糖异生作用的前体物都是糖异生作用的前体绝大多数氨基酸的绝大多数氨基酸的碳骨架都可以转变成丙酮酸或者柠檬酸循环的碳骨架都可以转变成丙酮酸或者柠檬酸循环的中间物，因而它们也是重要的生糖前体中间物，因而它们也是重要的生糖前体 二、动物的肝脏和肾是糖异生作用的主要场所二、动物的肝脏和肾是糖异生作用的主要场所         糖糖异异生生作作用用的的主主要要部部位位是是肝肝脏脏和和肾肾，，这这两两个个器器官官分分别别占占糖糖异异生生作作用用活活性性的的90%和和10%，，在在肝肝脏脏和和肾肾中中产产生生的的葡葡萄萄糖糖会会释释放放到到血血液液中中，，可可以以被被脑脑、、心心脏脏、、肌肌肉肉以以及及红红细细胞胞吸吸收收，，以以满满足足这这些些组组织织或或细细胞胞的的代代谢谢需需要要。

这这些些组组织织产产生生的的丙丙酮酮酸酸或或乳乳酸酸亦亦可可返返回回到到肝肝脏脏和和肾肾中中，，用用作作糖异生作用的底物糖异生作用的底物三、葡萄糖异生作三、葡萄糖异生作               用的途径用的途径 糖异生作用的大糖异生作用的大多数反应是糖酵解的多数反应是糖酵解的逆反应但是，糖酵逆反应但是，糖酵解途径中的己糖激酶、解途径中的己糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶催化的反应是酸激酶催化的反应是不可逆的因此，不可逆的因此，在在糖异生作用中，利用糖异生作用中，利用了不同的反应顺序或了不同的反应顺序或酶，把能量上的不利酶，把能量上的不利反应变成了能量上的反应变成了能量上的有利的反应有利的反应 1、丙酮酸转变成磷酸烯醇式丙酮酸、丙酮酸转变成磷酸烯醇式丙酮酸        在在丙丙酮酮酸酸激激酶酶催催化化下下，，由由丙丙酮酮酸酸直直接接转转变变成成磷磷酸酸烯烯醇醇式式丙丙酮酮酸酸是是一一个个需需能能的的过过程程，，因因此此，，这这一一转转变变过过程程在在糖糖异异生生中中是是通通过过一一个个独独特特的的迂迂回回路路线实现的它涉及到两种酶：线实现的它涉及到两种酶：        ①①丙丙酮酮酸酸羧羧化化酶酶(pyruvate  carboxylase)催催化丙酮酸羧化成草酰乙酸的反应：化丙酮酸羧化成草酰乙酸的反应：        丙酮酸＋丙酮酸＋HCO3－－＋＋ATP →                           草酰乙酸＋草酰乙酸＋ADP＋＋Pi＋＋H＋＋ ●●丙丙酮酮酸酸羧羧化化酶酶需需要要生生物物素素作作为为辅辅基基：： 丙丙酮酮酸酸羧羧化化酶酶是是由由4个个相相同同的的亚亚基基构构成成的的一一种种寡寡聚聚体蛋白，每个亚基共价结合一个体蛋白，每个亚基共价结合一个生物素生物素(biotin)。

        ●●丙丙酮酮酸酸羧羧化化酶酶催催化化丙丙酮酮酸酸羧羧化化生生成成草草酰酰乙乙酸酸的的反反应应是是分分两两步步进进行行的的ATP与与HCO3－－作作用用先先形形成成“高高能能”的的羧羧基基磷磷酸酸中中间间物物，，使使HCO3－－活活化化，，很很容容易易受受到到生生物物素素的攻击，形成与酶结合的活泼的的攻击，形成与酶结合的活泼的羧基羧基-生物素生物素        ●草草酰酰乙乙酸酸是是糖糖异异生生作作用用和和柠柠檬檬酸酸循循环环的的中中间间物物当当柠柠檬檬酸酸循循环环的的底底物物乙乙酰酰CoA积积累累时时，，它它别别构构激激活活丙丙酮酮酸酸羧羧化化酶酶，，从从而而增增高高草草酰酰乙乙酸酸的的浓浓度度当当柠柠檬檬酸酸循循环环的的活活性性降降低低时时，，草草酰酰乙乙酸便进入到糖异生作用的途径中酸便进入到糖异生作用的途径中        ②②磷磷酸酸烯烯醇醇式式丙丙酮酮酸酸羧羧激激酶酶(PEPCK)催催化化草草酰乙酸转变成磷酸烯醇式丙酮酸酰乙酸转变成磷酸烯醇式丙酮酸(PEP)：：         草酰乙酸＋草酰乙酸＋GTP →                     磷酸烯醇式丙酮酸＋磷酸烯醇式丙酮酸＋GDP＋＋CO2磷磷酸酸烯烯醇醇式式丙丙酮酮酸酸羧羧激激酶酶是是一一种种分分子子量量约约为为74kD的的单单体体酶酶，，值值得得注注意意的的是是，，使使丙丙酮酮酸酸羧羧化化成成草草酰酰乙乙酸酸的的CO2则则在在该该反反应应中中消消去去。

因因此此，，草草酰酰乙乙酸酸被被视视为为丙丙酮酮酸酸的的一一种种活活泼泼形形式式，，CO2和生物素促进依赖于和生物素促进依赖于ATP的活化反应的活化反应        由由丙丙酮酮酸酸羧羧化化酶酶和和磷磷酸酸烯烯醇醇式式丙丙酮酮酸酸羧羧激激酶酶催催化化丙丙酮酮酸酸转转变变成成磷磷酸酸烯烯醇醇式式丙丙酮酮酸酸的的总总反反应是：应是：      丙酮酸＋丙酮酸＋ATP＋＋GTP＋＋H2O →              磷酸烯醇式丙酮酸＋磷酸烯醇式丙酮酸＋ADP＋＋GDP＋＋Pi                                        △△Go'＝＝﹢0.8 kJ·mol-1 这这一一迂迂回回反反应应途途径径在在热热力力学学上上是是可可行行的的，，因因为为它它的的△△Go'只只有有﹢﹢0.8 kJ·mol-1，，与与丙丙酮酮酸酸激激酶酶催催化化的的逆逆反反应应△△Go'＝＝﹢﹢31 kJ·mol-1相相比比，，所所输输入入的的自自由由能能要要少少得得多多ATP和和GTP降降解解产产生生的的能能量量输输入入到到了了磷磷酸酸烯烯醇醇式式丙丙酮酮酸酸分分子子中中（（需需要要输输入入61 kJ·mol-1）。

2、葡萄糖异生作用的代谢物跨膜转运、葡萄糖异生作用的代谢物跨膜转运        丙丙酮酮酸酸羧羧化化酶酶只只在线粒粒体体基基质质中中发发现现，，而而磷磷酸酸烯烯醇醇式式丙丙酮酮酸酸羧羧激激酶酶在在肝肝脏脏细细胞胞内内的的定定位位随随生生物物种种类的不同而不同类的不同而不同        丙丙酮酮酸酸可可通通过过线线粒粒体体内内膜膜上上的的特特殊殊载载体体将将丙丙酮酮酸酸转转运运到到线线粒粒体体中中，，但但丙丙酮酮酸酸在线粒粒体体内内羧羧化化成成草草酰酰乙乙酸酸后后却却没没有有相相应应的的转转运运载载体体把把草草酰酰乙乙酸酸从从基基质质中中转转移移到到胞胞液液中中去去因因此此草草酰酰乙乙酸酸必必须须转转变变成成在在内内膜膜存存在在相相应应载载体体的的其其他他代代谢谢物物，，才才能能进进入入到到胞胞液液中中并并重重新新生生成成草草酰酰乙乙酸酸草草酰酰乙乙酸酸从从线线粒粒体体进进入入胞胞液液有有三三种种选选择择的的路路线线路路线线的的选选择择取取决决于于磷磷酸酸烯烯醇醇式式丙丙酮酮酸酸羧羧激激酶酶的的定定位位和和糖糖异异生生作作用用起起始始物物(丙丙酮酮酸酸或或乳酸乳酸)的性质3、、葡葡萄萄糖糖异异生生作作用用需需要要果果糖糖-1,6-二二磷磷酸酸酶酶和和葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶磷酸酶        在在糖糖异异生生作作用用中中，，由由磷磷酸酸烯烯醇醇式式丙丙酮酮酸酸转转变变成成果果糖糖-1,6-二二磷磷酸酸的的反反应应是是由由糖糖酵酵解解中中的的相相关关酶酶逆逆向向催催化化的的。

但但是是，，磷磷酸酸果果糖糖激激酶酶和和己己糖糖激激酶酶催催化化的的糖糖酵酵解解反反应应在在糖糖异异生生反反应应方方向向上上是是吸吸能能的的，，因因而而必必须须借借助助于于不不同同酶酶的的催催化化才才能能克克服这种能量上不利的反应服这种能量上不利的反应        在在糖糖异异生生作作用用中中，，果果糖糖-1,6-二二磷磷酸酸转转变变成成果果糖糖-6-磷磷酸酸是是由由果果糖糖-1,6-二二磷磷酸酸酶酶催化的：催化的：       果糖果糖-1,6-二磷酸＋二磷酸＋H2O →                              果糖果糖-6-磷酸＋磷酸＋Pi                                   △△Go'＝＝﹣16.3 kJ/mol反反应应中中生生成成的的果果糖糖-6-磷磷酸酸经经磷磷酸酸葡葡萄萄糖糖异构酶的作用转变成葡萄糖异构酶的作用转变成葡萄糖-6-磷酸        由由于于己己糖糖激激酶酶催催化化反反应应的的不不可可逆逆性性，，因因此此，，在在糖糖异异生生作作用用中中，，葡葡萄萄糖糖-6-磷磷酸酸转转变变成成葡葡萄萄糖糖是是由由葡葡萄萄糖糖-6-磷磷酸酸酶酶(glucose-6-phosphatase)催化的：催化的：       葡萄糖葡萄糖-6-磷酸＋磷酸＋H2O → 葡萄糖＋葡萄糖＋Pi                                   △△Go'＝＝﹣13.8 kJ/mol 葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶磷酸酶存在于肝和肾细胞的内质存在于肝和肾细胞的内质网膜上，但是，肌肉和脑缺乏这种酶。

因此，网膜上，但是，肌肉和脑缺乏这种酶因此，肌肌肉和脑是不能进行糖异生作用的肉和脑是不能进行糖异生作用的 四四.糖异生作用的能量消糖异生作用的能量消     耗耗        综综观观由由丙丙酮酮酸酸转转变变成成葡葡萄萄糖糖的的全全过过程程，，可可以以看看出出，，总总共共要要消消耗耗6个个高高能能磷磷酸酸基基，，并并用用去去两两分子的分子的NADH：：2丙酮酸＋丙酮酸＋4ATP＋＋2GTP＋＋                2NADH＋＋ 2H＋＋＋＋ 4H2O →葡萄糖＋葡萄糖＋2NAD＋＋4ADP                       ＋＋2GDP＋＋6Pi        △△Go'≈﹣37.7 kJ·mol-1 但但是是，，葡葡萄萄糖糖经经糖糖酵酵解解反反应应转转变变成成丙丙酮酮酸酸只只净净产产生生2分分子子的的ATP，，因因此此，，由由丙丙酮酮酸酸经经糖糖异异生生作作用用合合成成葡葡萄萄糖糖是是一一种种代代价价很很高高的的过过程程，，这这是是将将能能量量上上不不利利的的过过程程（（即即糖糖酵酵解解的的逆逆反反应应，，△△Go'＝＝﹢﹢83.6 kJ·mol-1））转转变变成成能能量量上上有有利利的的过过程程（（即即糖糖异异生生反反应应，，△△Go'＝＝﹣﹣37.7 kJ·mol-1））所所必必需需的的。

这这种种高高昂昂的的代代价价对对于于维维持持血血糖糖的的基基本本平平衡衡以以及及为为脑脑和和肌肌肉肉活活动动提提供供必必需需的的燃燃料料分分子子是是一一条条重重要要的的途途径径也也为为这这两两个个相相反反代代谢谢途途径径的独立调节提供了必要的保证的独立调节提供了必要的保证 五、五、Cori循环循环 当当肌肌肉肉激激烈烈运运动动时时，，由由于于氧氧供供应应不不足足，，糖糖酵酵解解产产生生的的NADH不不能能经经细细胞胞有有氧氧呼呼吸吸使使其其转转变变成成NAD＋＋因因此此，，大大量量产产生生的的NADH在在乳乳酸酸脱脱氢氢酶酶的的催催化化下下，，使使丙丙酮酮酸酸还还原原成成乳乳酸酸，，同同时时生生成成NAD＋＋NAD＋＋的的生生成成可可以以促促进进糖糖酵酵解解的的继继续续进进行行乳乳酸酸可可以以从从肌肌肉肉转转运运到到肝肝脏脏在在肝肝脏脏型型乳乳酸酸脱脱氢氢酶酶同同工工酶酶的的催催化化下下，，使使丙丙酮酮酸酸重重新新生生成成丙丙酮酮酸酸即即可可在在肝肝脏脏中中经经糖糖异异生生作作用用转转变变成成葡葡萄萄糖糖肝肝脏脏为为肌肌肉肉输输出出葡葡萄萄糖糖，，而而肌肌肉肉收收缩缩产产生生乳乳酸酸，，乳乳酸酸又又可可在在肝肝脏脏中中转转变变成成新新的的葡葡萄糖。

这一过程称之为萄糖这一过程称之为Cori循环循环        肝脏肝脏具有具有高比高比值的值的[NAD+]/[NADH] (约约700)，有利于，有利于乳酸氧化乳酸氧化生成丙酮生成丙酮酸，从而酸，从而有利于糖有利于糖异生作用，异生作用，很容易产很容易产生超过它生超过它自身所利自身所利用的葡萄用的葡萄糖糖   激烈运动激烈运动的的肌肉肌肉进入进入无氧状态，无氧状态，并显示出并显示出低低比值的比值的[NAD+]/[NADH]，，这有利于将这有利于将丙酮酸还原丙酮酸还原为乳酸          Section 5  糖异生的调节糖异生的调节        糖糖异异生生和和糖糖酵酵解解是是两两个个相相反反的的代代谢谢途途径径，，在在体体内内是是不不会会同同时时发发生生的的这这两两个个相相反反的的途途径径通通过过交交互互调调节节的的方方式式满满足足生生物物的的需需要要比比较较糖糖异异生生和和糖糖酵酵解解的的反反应应顺顺序序，，可可以以看看出出存存在在三三个个底底物物循循环环，，即即葡葡萄萄糖糖和和葡葡萄萄糖糖-6-磷磷酸酸、、果果糖糖-6-磷磷酸酸和和果果糖糖-1,6-二二磷磷酸酸、、磷磷酸酸烯烯醇醇式式丙丙酮酮酸酸和和丙丙酮酮酸酸的的相相互互转转变变。

这这三三个个底底物物循循环环部部位位构成了糖酵解和糖异生反应代谢流向的重要控制点构成了糖酵解和糖异生反应代谢流向的重要控制点 一、乙酰一、乙酰CoA是糖异生作用的重要促进剂是糖异生作用的重要促进剂 丙酮酸羧化酶是糖异生反应顺序的第一个控丙酮酸羧化酶是糖异生反应顺序的第一个控制酶乙酰乙酰CoA是丙酮酸羧化酶的重要的激活剂，是丙酮酸羧化酶的重要的激活剂，也是丙酮酸激酶和丙酮酸脱氢酶的重要抑制剂也是丙酮酸激酶和丙酮酸脱氢酶的重要抑制剂（这个酶使糖酵解与柠檬酸循环相连接）当细（这个酶使糖酵解与柠檬酸循环相连接）当细胞能量需要被满足时，氧化磷酸化速度降低，胞能量需要被满足时，氧化磷酸化速度降低，NADH积累，造成对柠檬酸循环的抑制，致使乙积累，造成对柠檬酸循环的抑制，致使乙酰酰CoA积累        当脂肪酸作为当脂肪酸作为燃料分子被利用时，燃料分子被利用时，也产生大量的也产生大量的乙酰乙酰CoA        乙乙酰酰CoA浓浓度度的的升升高高抑抑制制丙丙酮酮酸酸激激酶酶和和丙丙酮酮酸酸脱脱氢氢酶酶的的活活性性，，抑抑制制糖糖酵酵解解的的活活性性和和丙丙酮酮酸酸的的继继续续产产生生，，减减少少乙乙酰酰CoA由由丙丙酮酮酸酸生生成成，，同同时时刺刺激激丙丙酮酮酸酸羧羧化化酶酶的的活活性性。

这这就就允允许许过过量量的的丙丙酮酮酸酸转转变变成成磷磷酸酸烯烯醇醇式式丙丙酮酮酸酸，，有有利利于于糖糖异异生生作作用用当当乙乙酰酰CoA水水平平降降低低时时，，丙丙酮酮酸酸激激酶酶和和丙丙酮酮酸酸脱脱氢氢酶酶的的活活性性升升高高，，由由糖糖酵酵解解产产生生的的、、进进入入柠柠檬檬酸酸循循环环的的代代谢谢物物流流量量随随之之增增高高，，提提供供细细胞胞所所需需的的能能量量由由此此可可见见，，丙丙酮酮酸酸的的细细胞内去向强烈地取决于乙酰胞内去向强烈地取决于乙酰CoA水平二、二、AMP和柠檬酸是糖异生作用的重要效应物和柠檬酸是糖异生作用的重要效应物        果果糖糖-1,6-二二磷磷酸酸酶酶受受到到AMP的的抑抑制制，，但但却却可可被被柠柠檬檬酸酸激激活活这这两两种种效效应应物物施施加加给给糖糖酵酵解解的的影影响响刚刚好好与与它它们们对对糖糖异异生生作作用用造造成成的的效效应应相相反反当当细细胞胞需需要要能能量量时时，，其其信信号号是是AMP水水平平的的升升高高，，AMP激激活活磷磷酸酸果果糖糖激激酶酶，，同同时时抑抑制制果果糖糖-1,6-二二磷磷酸酸酶酶的的活活性性其其结结果果是是糖糖酵酵解解被被促促进进，，糖糖异异生生作作用用被被抑抑制制。

当当细细胞胞的的柠柠檬檬酸酸浓浓度度升升高高时时，，意意味味着着细细胞胞含含有有丰丰富富的的能能量量(ATP)，，表表明明细细胞胞用用于于柠柠檬檬酸酸循循环环的的前前体体物物丰丰富富，，丙丙酮酮酸酸可可用用于于糖糖的的合合成成因因此此，，柠柠檬檬酸酸水水平平的的升升高高就就对对磷磷酸酸果果糖糖激激酶酶造造成成抑抑制制，，降降低低糖糖酵酵解解的的活活性性，，同同时时激激活活果果糖糖-1,6-二二磷酸酶而有利于糖异生作用磷酸酶而有利于糖异生作用三、果糖三、果糖-2,6-二磷酸对糖异生作用的调节二磷酸对糖异生作用的调节        果果糖糖-1,6-二二磷磷酸酸酶酶和和磷磷酸酸果果糖糖激激酶酶的的活活性性也也受受到到另另外外一一种种重重要要的的效效应应物物果果糖糖-2,6-二二磷磷酸酸的调节        细细胞胞内内的的果果糖糖-2,6-二二磷磷酸酸的的浓浓度度取取决决于于它它合合成成和和降降解解之之间间的的平平衡衡磷磷酸酸果果糖糖激激酶酶-2(PFK-2)催催化化果果糖糖-6-磷磷酸酸转转变变成成果果糖糖-2,6-二二磷磷酸酸，，果果糖糖-2,6-二二磷磷酸酸酶酶(FBPase-2)催催化化果果糖糖-2,6-二二磷磷酸酸水水解解生生成成果果糖糖-6-磷磷酸酸。

因因此此，，这这两两种种酶酶的的相相对活性决定了细胞内果糖对活性决定了细胞内果糖-2,6-二磷酸的水平二磷酸的水平           磷磷酸酸果果糖糖激激酶酶-2和和果果糖糖-2,6-二二磷磷酸酸酶酶是是位位于于同同一一酶酶蛋蛋白白的的两两种种不不同同的的活活性性，，即即该该酶酶是是一一种种双双功功能能酶酶这个酶本身受到效应物的别构调节以及共价修饰调节这个酶本身受到效应物的别构调节以及共价修饰调节四四、、葡葡萄萄糖糖-6-磷酸酶的控制磷酸酶的控制        与与己己糖糖激激酶酶不不同同，，葡葡萄萄糖糖-6-磷磷酸酸酶酶的的活活性性仅仅受受可可利利用用的的底底物物的的浓浓度度控控制制，，而而不不象象己己糖糖激激酶酶那那样样受受到到别别构构调调节五、底物循环提供了代谢控制的机制五、底物循环提供了代谢控制的机制         如如果果磷磷酸酸果果糖糖激激酶酶和和果果糖糖-1,6-二二磷磷酸酸酶酶同同时时起起作作用用，，那那么么就就构构成成了了底底物物循循环环在在底底物物循循环环中中，，果果糖糖-1,6-二二磷磷酸酸和和果果糖糖-6-磷磷酸酸相相互互转转变变，，只有只有ATP的净消耗：的净消耗：果糖果糖-6-磷酸＋磷酸＋ATP →                         果糖果糖-1,6-二磷酸＋二磷酸＋ADP            果果 糖糖 -1,6-二二 磷磷 酸酸 ＋＋ H2O→果果 糖糖 -6-磷磷 酸酸 ＋＋ Pi         净反应：净反应：    ATP＋＋H2O → ADP＋＋Pi由由于于这这样样一一种种底底物物循循环环的的运运转转并并没没有有使使细细胞胞受受益益 ，， 所所 以以 这这 种种 循循 环环 曾曾 经经 称称 为为 “无无 效效 循循 环环”(futile cycle)，，后后来来认认为为底底物物循循环环为为控控制制代代谢物的浓度提供了一种重要的手段谢物的浓度提供了一种重要的手段。

        例例如如，，果果糖糖-2,6-二二磷磷酸酸对对磷磷酸酸果果糖糖激激酶酶和和果果糖糖-1,6-二二磷磷酸酸酶酶两两种种相相反反的的作作用用或或是是允允许许磷磷酸酸果果糖糖激激酶酶、、或或是是允允许许果果糖糖-1,6-二二磷磷酸酸酶酶(但但不不是是两两者者同同时时)在在任任何何时时间间上上运运转转，，并并阻阻止止无无效效循循环环如如果果处处在在禁禁食食状状态态，，由由于于果果糖糖-2,6-二二磷磷酸酸的的浓浓度度很很低低，，致致使使磷磷酸酸果果糖糖激激酶酶(因因而而糖糖酵酵解解)是是无无活活性性的的，，在在肝肝脏脏中中，，有有利利于于糖糖异异生生作作，，为为其他组织其他组织(特别是脑特别是脑)提供葡萄糖提供葡萄糖                但但在在进进食食时时(特特别别是是富富含含糖糖类类食食物物时时)，，30% 以以上上的的由由磷磷酸酸果果糖糖激激酶酶催催化化形形成成的的果果糖糖-1,6-二二磷磷酸酸被被再再循循环环生生成成果果糖糖-6-磷磷酸酸，，继继而而转转变变成成葡葡萄萄糖糖-1-磷磷酸酸，，以以糖糖原原的的形形式式贮贮存存起起来来底底物物循循环环仅仅在在果果糖糖-1,6-二二磷磷酸酸处处在在相相当当高高的的水水平平才才出出现现，，即即底底物物循循环环阻阻止止果果糖糖-1,6-二二磷磷酸过高的积累。

酸过高的积累再再 见见。