晚期三阴性乳腺癌药物治疗的进展研究.docx

晚期三阴性乳腺癌药物治疗的进展研究三阴性乳腺癌(TNBC)，即雌激素受体、孕激素受体及人表皮生长因子受体-2均为阴性的一类肿瘤，TNBC占乳腺癌的15%～20%[1]，具有显著的异质性TNBC相较于其他亚型，侵袭性强，内脏器官转移率高，转移性TNBC患者5年生存率不足30%[2]，临床预后欠佳随着医学生物技术的进步，各种临床研究结果出炉及新型抗肿瘤药物的上市，为晚期TNBC患者带来较大的获益本文将从化学治疗、靶向治疗、内分泌治疗以及免疫治疗四个方面，综述晚期TNBC患者的药物治疗研究相关进展，以期为临床提供参考1、TNBC的分子分型及治疗现状根据转录组学研究分类，可将TNBC分为6种亚型，分别是基底1型(basal-like1,BL1)、基底2型(basal-like2,BL2)、免疫调节型(IM)、间质型(M)、间质干细胞型(MSL)和管腔雄激素受体型(LAR)依据Lehmann分型，又分为4种类型基底细胞样型-BL1、BL2:高表达细胞周期和DNA损伤反应基因，常存在TP53基因突变，组织学分级高[3]，高Ki-67对铂类药物敏感免疫调节型-IM:高表达免疫标记物、细胞标记物等信号途径基因，大量与侵袭有关的免疫细胞浸润。

研究发现，IM亚型预后良好[4]间充质型和间充质干细胞样型-M、MSL:富含上皮间充质转变(EMT)和生长标记物途径基因，对mTOR抑制剂等可能敏感腔面雄激素受体型-LAR:高表达雄激素受体，对比卡鲁胺敏感[5]目前晚期TNBC的治疗以蒽环、紫杉、铂类药物的系统性化疗为主[6,7]，但一方面多重耐药机制等因素较大程度降低了该类患者对系统性化疗的敏感性另一方面由于晚期TNBC患者生存期较短，故而总体晚期TNBC的治疗现状不佳基于上述分子分型的理念，不断有研究进行化学治疗、靶向治疗、内分泌治疗以及免疫治疗等方面的探索2、化学治疗上述提到系统性化疗为晚期TNBC患者的主要治疗选择[6,7]，常用的药物包括:紫杉类、铂类、氟尿嘧啶类、微管抑制剂、吉西他滨等铂类是转移性TNBC患者治疗基石药物，单药化疗方面:TNT试验研究[8]结果提示卡铂优于多西他赛联合化疗方面:既往研究结果显示出含铂方案优于不含铂方案的特点，如CBCSG-006研究结果[9]显示顺铂+吉西他滨较紫杉醇+吉西他滨更优，tnAcity研究[10]结果显示白蛋白结合型紫杉醇+卡铂优于白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨目前关于铂类药物对晚期TNBC的获益人群一直是研究热点，TBCRC009试验[11]和TNT试验研究[8]结果均提示，有BRCA1/2突变的TNBC患者由于DNA同源重组修复缺陷，导致基因的不稳定性增加，从而对铂类药物更敏感。

但CBCSG006研究后续的亚组分析结果却显示，无论患者是否具有BRCA1/2突变，两方案(紫杉醇+吉西他滨vs．顺铂+吉西他滨)均无统计学差异而存在同源重组修复缺陷(HRD)的患者具有统计学差异(P=0.008)，非HRD患者无统计学差异(P=0.671)[12]2019年美国临床肿瘤学会年会报道的TBCRC030研究拟探讨HRD阳性是否可以指导转移性TNBC患者使用铂类，然而并未获取阳性结果，研究显示无论顺铂或紫杉醇，HRD阳性与化疗药物疗效之间无相互作用铂类药物虽为晚期TNBC患者治疗的基石，但目前晚期TNBC患者应用铂类药物的获益人群仍不明确，相关的临床研究仍在开展，期待后续更多的高级别循证医学证据验证铂类药物于转移性TNBC的获益人群3、靶向治疗近年来晚期TNBC的靶向治疗药物主要为聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase,PARP)抑制剂、抗体偶联药物和蛋白激酶B(AKT)抑制剂3.1PARP抑制剂PARP抑制剂主要的抗肿瘤机制为合成致死[13]，尤其在胚系BRCA突变(gBRCA)患者中TNBC患者中BRCA1/2突变约占10%，存在这类突变的患者发生乳腺癌的风险可增加到60%～70%[14]。

PARP是DNA单链修复过程中必不可少的酶，当PARP缺失或活性被抑制时，可造成DNA结构破坏，使DNA断裂在正常细胞中，双链DNA破裂可经由BRCA1/2蛋白参与修复，以维持染色体稳定而不影响细胞生存，但在BRCA基因缺陷的细胞中，会导致同源重组修复缺陷，破裂损伤状态继续存在，导致DNA复制停止，产生细胞毒性，最终导致合成致死，发挥抗肿瘤作用[15]目前FDA已获批上市的有奥拉帕利、尼拉帕利、卢卡帕利、维利帕利、他拉唑帕利，但目前在晚期TNBC患者中取得临床试验阳性结果的是奥拉帕利和他拉唑帕利2017年第4版晚期乳腺癌国际共识会议指南推荐[16]:对于gBRCA1/2突变晚期TNBC在辅助或晚期各线治疗进展后推荐使用PARP抑制剂奥拉帕尼或他拉唑帕利(IB类推荐)OlympiAD研究结果显示，奥拉帕利对比卡培他滨、艾日布林、长春瑞滨用于存在gBRCA突变的、HER2阴性转移性乳腺癌(包括TNBC)患者，奥拉帕利组患者的无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)等均显著获益[17,18]EMBRACA研究结果[19]同样证实了他拉唑帕利相较化疗单药(卡培他滨、艾日布林、长春瑞滨或吉西他滨)对于gBRCA突变TNBC患者的获益。

目前FDA已批准奥拉帕利和他拉唑帕利用于gBRCA突变的TBNC患者对于PARP抑制剂的其他潜在获益仍待进一步研究3.2抗体偶联药物抗体偶联药物(ADC)一般包含三部分:重组单克隆抗体、细胞毒药物和将二者衔接起来的链接体相对其他治疗方式，ADC主要有肿瘤细胞特异度高、对非靶点细胞毒性弱;免疫原性弱，不易产生抗药性;血清循环时间长等特点[20]目前在研的用于TNBC的ADCs主要有Sacituzmabgovitecan(IMMU-132，靶点为Trop2)，又以IMMU-132的研究较多IMMU-132是一种抗滋养细胞表面抗原(anti-trop-2)人源化抗体-SN-38结合物，是将Trop-2的人源化单克降抗体RS7和拓扑异构酶抑制剂SN-38通过共价键连接而成通过靶向Trop-2,IMMU-132可更有效地将细胞毒剂SN-38导入肿瘤细胞，与拓扑异构酶1-DNA复合物结合，防止DNA单链断裂修复，引起DNA双链断裂，从而导致S期细胞死亡[22]除此之外，IM-MU-132还能引起抗体依赖的细胞毒性作用[23]，从而产生更大的抗肿瘤作用最近IMMU-132用于难治性HER2-转移性乳腺癌患者3线及以上治疗的临床研究已得到阳性结果。

这是一项Ⅰ/Ⅱ期的篮子试验，包括了108名≥3线治疗的转移性TNBC患者，经过IMMU-132单药治疗后，总体应答率为33.3%，临床获益率为45.4%，中位OS为13.0个月，总体安全性良好，未出现治疗相关的死亡事件最常见的严重不良反应为中性粒细胞减少，但均可通过支持性药物治疗或剂量调整有效的管理不良事件[24]此外，对于≥2线化疗后复发或难治转移性TNBC患者，IMMU-132与医生选择的化疗方案(卡培他滨、长春瑞滨等)对照的随机Ⅲ期研究(ASCENT研究)正在招募进行中总体上，目前抗体偶联药物用于转移性TN-BC的循证证据主要为3线单药治疗抗体偶联药物是治疗TNBC的一类新药，局限之处在于现有的临床研究数据较少，且缺乏有效的对照组，但笔者认为其为晚期TNBC的靶向治疗开辟了新方向，有望给TNBC患者带来更多的获益3.3AKT抑制剂AKT，即蛋白激酶B，是PI3K/AKT/mTOR细胞凋亡信号通路中关键性的节点蛋白mTNBC中的间充质亚型通常存在PI3K/AKT/mTOR通路活化，促进肿瘤进展，因此增加靶向该途径可能产生抗肿瘤作用Ipatasertib和Capivasertib均为口服、小分子、选择性AKT抑制剂。

两药的Ⅱ期临床试验结果均显示Ipatasertib或Capivasertib一线联合紫杉醇可为mTN-BC患者带来显著的疗效获益[25,26]AKT抑制剂填充了PI3K/AKT/mTOR信号通路相关药物在TNBC患者中的治疗空白，但由于均为2期临床研究，样本量相对较小，仍需后续大样本3期随机对照临床研究证实综上，目前对于晚期TNBC患者的靶向治疗进行了较多的临床研究探索，包括PARP抑制剂、抗体偶联药物、AKT抑制剂等一定程度上可为晚期TNBC患者带来获益，但对于上述靶向药物的确切获益人群仍需进一步探索4、内分泌治疗TNBC中雌激素受体、孕激素受体均为阴性，对传统的内分泌治疗不敏感[27]既往回顾性研究显示[28]，雄激素受体(AR)在TN-BC患者中的表达率为13%～35%，且AR表达与TNBC预后不良有关目前有两项2期临床研究结果显示[29,30]，雄激素受体拮抗剂比卡鲁胺、蒽扎鲁胺在治疗AR阳性的mTNBC患者临床获益率分别为19%和35%，且耐受性良好提示AR阳性的mTNBC患者可能受益于雄激素拮抗剂总的来说，目前晚期TNBC相关的内分泌治疗多为单臂的2期研究结果，但单药的完全缓解/部分缓解率相对较低，目前更倾向将雄激素拮抗剂用于不能耐受化疗的AR阳性的晚期TNBC患者。

对于此类患者的内分泌治疗，陆续有学者尝试联合化疗或联合靶向治疗，但目前暂无相关研究结果发表5、免疫治疗在乳腺癌领域中，涉及三阴性乳腺癌的免疫治疗临床研究最多[31]免疫检查点是人体免疫系统中的一种保护性分子，它能防止T细胞过度活化造成的正常组织损伤，避免自身免疫反应而肿瘤细胞可以过度表达免疫检查点分子和相关配体，用以抵抗人体免疫反应，逃避免疫监视和免疫杀灭，从而促进其生长早期相关临床研究多为免疫检查点抑制单药临床试验帕博利珠单抗单药用于mTNBC的1/2期临床研究结果显示[32,33,34]，肿瘤客观缓解率为5%～23%，中位缓解持续时间为6～8个月，临床反应率较低2019年发布了帕博利珠单抗单药Ⅲ期的KEYNOTE-119研究结果[35]，该研究主要评估帕博利珠单抗单药对比研究者选择药物(卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、长春瑞滨)在2/3线治疗转移性TNBC的有效性，然而其主要研究终点OS并未显著改善，免疫治疗单药效果并不令人满意在联合治疗方面，主要为免疫检查点抑制剂与常用化疗药物的联合(包括紫杉醇类药物、吉西他滨等)Impassion130研究是目前唯一的免疫治疗在转移性TNBCⅢ期临床试验中取得阳性结果的研究[36,37]。

该研究入组902例既往没有针对晚期三阴性乳腺癌进行系统性治疗的患者，阿特利珠单抗+白蛋白紫杉醇对比白蛋白紫杉醇单药，研究结果显示，虽意向人群的中位OS与对照组无统计学差异(21个月vs.18.7个月，P=0.078)，但在PD-L1阳性人群中，试验组较对照组中位OS延长近7个月，存在统计学差异在安全性方面，总的不良反应发生率试验组较对照组高，但在严重不良反应方面，最常见的3～4级不良事件是中性粒细胞减少症，周围神经病变，中性粒细胞计数减少，和疲劳等发生率总体相当基于Impassion130研究结果，美国FDA加速批准阿特利珠单抗联合白蛋白紫杉醇治疗无法切除的局部晚期或转移性PD-L1阳性三阴性乳腺癌目前多项化疗联合免疫治疗的临床研究在研，包括阿特利珠单抗联合紫杉醇对比紫杉醇单药的Ⅲ期临床试验-Impassion131研究、吉西他滨+卡铂联合免疫治疗的Impassion132、Keynote355研究等，但目前暂无研究结果报道此外，其他的联合方式亦在探索中，2019年美国癌症研究协会年会上报道了一项紫杉类(紫杉醇或白蛋白紫杉醇)联合阿替利珠单抗的基础上再联合AKT抑制剂Ipatasertib的Ib期研究，结果显示，三药联合一线治疗转移性TNBC临床疗效显著，客观缓解率达73%，安全性可控。

总的来说，目前免疫检查点抑制剂单药用于。