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视神经脊髓炎视神经脊髓炎免疫介导免疫介导以视神经和脊髓受累为主的以视神经和脊髓受累为主的CNS炎性脱髓鞘疾病炎性脱髓鞘疾病•MS•NMO•AQP4-IgG＞2007NMOSD1.延髓最后区2.丘脑3.下丘脑4.第三和第四脑室周围5.脑室旁6.胼胝体7.大脑半球白质临床上有一组尚不能满足NMO诊断标准的局限形式的脱髓鞘疾病，可伴随或不伴随AQP4-IgG阳性•如单发或复发性ON•单发或复发性LETM•伴有类风湿免疫相关自身免疫抗体阳性的ON或LETM他们具有与NMO相似的发病机制及临床特征，部分病例最终演变为NMO随后的研究发现：•NMO和NMOSD在生物学特性上并没有统计学差异•部分NMOSD患者最终演变为NMO•AQP4-IgG阴性NMOSD患者还存在一定的异质性•目前的免疫治疗策略与NMO是相似或相同的取消了NMO的单独定义，将NMO整合入更广义的NMOSD疾病范畴中自此，NMO与NMOSD统一命名为NMOSD•他是一组主要由体液免疫参与的抗原抗体介导的CNS炎性脱髓鞘疾病谱•鉴于AQP4-IgG具有高度的特异性和较高的敏感性，诊断小组进一步对NMOSD进行分层诊断，分为AQP4-IgG阳性组合AQP4-IgG阴性组，并分别制定了相应的诊断细则2015 NEW NMOSD＞NMOSDNMOSD流行病学流行病学•小样本流行病学资料•NMOSD的患病率在全球各地区均比较接近，约为1-5/10万人*年，但在非白种人（亚洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美国原住居民人群中更为易感。

•NO在特发性炎性脱髓鞘（IIDDS）疾病构成比例上，NMOSD明显高于白种人群如在NMOSD：MS比例上，白种人约1 1：：100100，非白色人种约为4040：：6060在性别构成上，NMOSD女性明显高发，女男患病率比例高达（（9-119-11）：）：1 1NMOSD首次发病见于各年龄阶段，以青壮年居多，中位数年龄为3939岁NMOSDNMOSD流行病学流行病学•NMOSD常与一些自身免疫性疾病，如干燥综合征、系统性红斑狼疮、桥本氏病等发生共病现象•NMOSD为高复发、高致残性疾病90%90%以上患者多为时相病程60%60%的患者1年内复发90%90%的患者在3年内复发•多数患者遗留有严重的视力障碍和/或肢体功能障碍，尿便障碍NMOSDNMOSD临床表现及分型临床表现及分型•六大核心临床症状1.1.视神经炎视神经炎2.2.急性脊髓炎急性脊髓炎3.3.延髓最后区综合征延髓最后区综合征4.4.急性脑干综合征急性脑干综合征5.5.急性间脑综合征急性间脑综合征6.6.大脑综合征大脑综合征•每组核心临床症候与影像同时对应存在时指出NMOSD的诊断特异性最高，如仅单一存在典型临床表现或影像学特征，其作为支持诊断的特异性会有所下降NMOSD NMOSD 临床表现临床表现 1-ON/r-ON1-ON/r-ON•可为单眼、双眼同时或相继发病；多起病急，进展迅速•视力多显著下降，甚至失明，多伴有眼痛，也可发生严重视野缺损；部分病例治疗效果不佳，残余视力＜0.1•更易累及视神经后段及视交叉，病变节段可大于1/2视神经长度。

急性期可表现为视神经增粗、强化，部分伴有视神经鞘强化等•慢性期可以表现为视神经萎缩，形成双轨征NMOSD NMOSD 临床表现临床表现 2-2-急性脊髓炎急性脊髓炎•纵 向 延 伸 的 脊 髓 节 段 横 贯 性 损 害 是NMOSD最具特征性的影像表现•部分单一脊髓受累症候单次或多次长度多超过3个椎体节段，多为横贯性受损，部分早期病例可短于3个椎体阶段或不完全横贯性受累，部分病例在随后的病程演变过程中出现其它部位受累表现•急急性性期期：：病变可以出现明显肿胀，呈长T1长T2表现，增强后部分呈亮斑样或斑片样、线样强化，相应脊膜亦可强化•慢慢性性恢恢复复期期：：可见脊髓萎缩、空洞，长节段病变可转变为间断、不连续长T2信号少数脊髓病变首次发作可以小于２个椎体节断，急性期多表现为明显肿胀及强化•A 长节段；B 中央型；C 肿胀；D 强化；E、F 萎缩；G慢性期不连续NMOSD NMOSD 临床表现临床表现 3-3-延髓最后区综合征延髓最后区综合征•延髓最后区综合征：可为单一首发症候表现为顽固性呃逆、恶心、呕吐，不能用其他原因解释•延髓背侧为主，主要累及最后区域，呈片状或线状长T2信号，可与颈髓病变相连NMOSD NMOSD 临床表现临床表现 4-4-其他脑病类型其他脑病类型•部分病例在疾病的某一阶段可以单独或合并出现于NMOSD脑内特征影像对应的症候1.脑干及第四脑室周边症候：头晕、复视、共济失调等2.下丘脑症候：困倦、发作性睡病样表现，顽固性低钠血症、体温调节障碍等3.大脑半球白质或胼胝体症候：淡漠、反应迟缓，认知水平下降、头痛等4.可无任何症候临床观察中，以上几种类型可以以不同形式组合；合并或不合并AQP4-IgG阳性；合并或不合并风湿自身免疫性相关抗体阳性，如ANA、SSA、SSB等情况NMOSD NMOSD 实验室检查实验室检查•脑脊液：多数患者急性期CSF白细胞＞10*109/L，约1/3患者急性期CSF白细胞＞50*109/L，部分患者CSF中性粒细胞增高，甚至可见嗜酸性粒细胞•CSF寡克隆区带阳性率＜20%，CSD蛋白多明显增高，可大于1g/L•血清及CSF￿AQP4-IgG：￿AQP4-IgG是NMO特有的生物学标志物，具有高度的特异性。

目前检测方法众多，公认的特异度和灵敏度较高的方法有细胞转染免疫荧光法（CBA）及流式细胞法，其特异度高达90%以上，敏感度高达70%，酶联免疫吸附法测定AQP4-IgG较敏感，但有假阳性用其滴度对疾病进展和复发评价尚有争议因此，对于ELISA结果中低滴度水平的AQP4-IgG阳性病例和不典型临床表现着，应该谨慎判断推荐采用CBA法检测AQP4-IgG或两种以上的方法动态反复验证NMOSD NMOSD 实验室检查实验室检查•其他自身免疫抗体检测：约50%NMOSD患者合并其他自身免疫抗体阳性，如血清抗核抗体（ANAs）、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗甲状腺抗体等合并上述抗体阳性者更倾向于支持NMOSD的诊断•NMOSD是否存在异质性一直存在争议：临床观察发现，有20%-30%NMOSD患者AQP4-IgG阴性最近报道的少突胶质细胞糖蛋白MOG抗体阳性较高，这些病例发病要更年轻，男性居多，下胸髓更易受累临床过程相对较轻，复发不频繁临床上亦有肿瘤合并AQP4-IgG阳性或合并N-甲基D天冬氨酸受体抗体阳性的病例报道，仍需要进一步研究观察NMOSD NMOSD 实验室检查实验室检查•视功能相关检查1.视敏度：（最佳矫正）视力下降，部分患者残留视力小于0.1，严重者仅存在光感甚至全盲。

2.视野：可表表现为单眼或双眼受累，表欣慰各种形式的视野缺损3.视觉诱发电位：多表现为P100波幅降低及潜伏期延长，严重者引不出反应4.OCT检查：多出现较明显的视网膜神经纤维层变薄，且不易恢复NMOSD NMOSD 诊断诊断•以病史、核心临床症候及影像特征为诊断基本依据•以AQP4-IgG作为诊断分层•并参考其他亚临床及免疫学证据做出诊断•排除其他疾病可能2006年Wingerchuk等指定的NMO诊断标准：•要求必要求必须具具备：：视神神经炎和急性脊髓炎炎和急性脊髓炎•并同并同时满足三足三项支持支持标准中的至少两准中的至少两项：： ①①脊髓脊髓MRI病灶病灶≥3个椎体个椎体节段；段； ②②头颅MRI不符合不符合MS诊断断标准；准； ③③血清血清AQP4-IgG阳性NMOSD NMOSD 诊断诊断NMOSD NMOSD 诊断诊断•此外，新的NMOSD诊断标准亦无法规范下列情况的疾病分类归属问题；•对于AQP4-IgG（+）病例（1）无临床症状；（2）合并肿瘤+自身免疫抗体（+）等•对于AQP4-IgG阴性或未知结果的病例（1）临床症状+无前三项核心症候+无/有影像学支持；（2）临床发作+核心症候+无影像学支持；（3）临床发作+无DIS或rON/rLETM•对于上述情况，均不符合2015年NMOSD标准的脱髓鞘疾病，建议定期进行临床，影像及免疫标记物的随访观察，病进一步查找证据和其他可能的疾病相鉴别。

NMOSD NMOSD 鉴别诊断鉴别诊断•对于早期NMOSD或临床，影像特征表现不典型的病例，应该充分进行实验室及其他相关检查，注意与其他可能疾病相鉴别，并进行动态随访•不支持NMOSD的表现 NMOSD NMOSD 鉴别诊断鉴别诊断•相关鉴别疾病 主要包括1.其它炎性脱髓鞘疾病：MS、急性播散性脑脊髓炎、假瘤型脱髓鞘等 2.系统性疾病：SLE、白塞病、干燥综合征、结节病、系统性血管炎等3.血管性疾病：缺血性视神经病；脊髓硬脊膜动静脉瘘、脊髓血管畸形、亚急性坏死性脊髓病等4.感染性疾病：结核、艾滋病、梅毒、布氏杆菌感染、热带痉挛性截瘫等5.代谢中毒性疾病：中毒性是神经病、亚急性联合变性、肝性脊髓病、Wernick脑病、缺血缺氧性脑病等6.遗传性疾病：Leher是神经病、遗传性痉挛性截瘫、肾上腺脑白质营养不良等7.肿瘤及副肿瘤相关疾病：脊髓胶质瘤、室管膜瘤、脊髓副肿瘤综合征等8.其他：颅底畸形、脊髓压迫症等NMOSD NMOSD 治疗治疗•循证医学+患者的经济条件和意愿+早期、合理•目前NMOSD的治疗推荐主要是基于一些小样本的临床试验、回顾性研究、以及专家共识，并借助其他自身免疫性疾病治疗经验而得出•急性期治疗，序贯治疗（免疫抑制治疗），对症治疗和康复治疗NMOSD NMOSD 治疗治疗 急性期治疗急性期治疗•主主要要目目标标：：NMOSD的急性期治疗以减轻急性期症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症•适应对象：适应对象：为有客观神经功能缺损证据的发作或复发期患者•主要药物及用法如下：NMOSD NMOSD 治疗治疗 急性期治疗急性期治疗•1.糖皮质激素：•治疗短期内能促进NMOSD急性期患者神经功能恢复（A级推荐），延长激素用药对预防NMOSD的神经功能障碍加重或复发有一定作用•治疗原则：大剂量冲击，缓慢阶梯减量，长期维持•推荐方法：•甲泼尼龙1g静滴/d￿*3d•500mg静滴/d*3d•240mg静滴/d*3d•120mg静滴/d*3d•泼尼松60mg￿口服/d*7d•50mg口服/d*7d•顺序递减至中等剂量30-40mg/d时，依据序贯治疗免疫抑制剂作用时效快慢与之相衔接。

逐步放缓减量速度，如每2周递减5mg，至10-15mg口服/d，长期维持NMOSD NMOSD 治疗治疗 急性期治疗急性期治疗1.糖皮质激素：•注意事项：部分NMOSD患者对激素有一定依赖性，在减量过程中，病情再次加重，对激素依赖型患者，激素减量过程中要慢，可每1-2周减5-10mg，至维持量（5-15mg/d），与免疫抑制剂长期联合使用与免疫抑制剂长期联合使用•大剂量激素治疗可引起心律失常，应注意激素冲击速度要慢，每次静滴应持续3-4小时，以免引起心脏副反应，一旦出现心律失常应及时处理，甚至停药•应用直至泵抑制剂预防消化道出血•对年龄较大或有卒中危险因素的患者应进行卒中预防•激素及其他常见副作用包括电解质紊乱、血糖、血压、血脂异常上消化道出血、骨质疏松、股骨头坏死等，激素治疗中应注意补钾、补钙，应用维生素D，较长时间应用激素可家用二磷酸盐尽量控制激素用量和疗程，一预防激素引起的骨质疏松、股骨头坏死等并发症NMOSD NMOSD 治疗治疗 血浆交换血浆交换2.PE：•部分重症NMOSD患者尤其是ON或老年患者，相对大剂量甲泼尼龙冲击疗法反应差，用PE治疗可能有效（B级推荐），对AQP4-IgG阳性或抗体阴性NMOSD患者均有一定疗效，特别是早期应用。

建议置换5-7d，每次用血浆1-2L•静脉注射大剂量免疫球蛋白：对大剂量甲泼尼松龙冲击疗法反映差的患者，可选用IVIg治疗（B级推荐）免疫球蛋白用量为0.4g/Kg*d，静脉滴注，5d为一个疗程•激素联合免疫抑制剂：在急速冲击治疗收效不佳时，因经济情况不能行IVIg或PE治疗者，可以联合环磷酰胺治疗NMOSD NMOSD 治疗治疗 免疫序贯治疗免疫序贯治疗2.序贯治疗（免疫抑制治疗）：•治疗目的：为预防复发，减少神经功能障碍积累•适应对象：对于AQP4-IgG阳性的NMOSD及AQP4-IgG阴性的复发型NMOSD应早期预防治疗，临床上应谨慎评估目前尚无有效手段区分单时相及多时相NMOSD；反之，将单时相AQP4-IgG阴性的NMOSD进行过度免疫干预也是不必要的•一线药物：硫唑嘌呤（T）、吗替麦考酚酯（T/B）、甲氨蝶呤、利妥昔单抗（B）等•二线药物：环玲酰胺（B）、他克莫司（T）、米托蒽醌，定期IVIg也可用于NMOSD预防治疗，特别适用于不宜应用免疫抑制剂者，如儿童及妊娠患者NMOSD NMOSD 治疗治疗 免疫序贯治疗免疫序贯治疗2.序贯治疗（免疫抑制治疗）：￿￿￿硫唑嘌呤•一线药物：能减少NMOSD的复发和缓解神经功能障碍进展•推荐用法：按体重2-3mg/Kg*d2-3mg/Kg*d单单用用或或联联合合口口服服泼泼尼尼龙龙0.75mg/kg*d0.75mg/kg*d，通常在硫唑嘌呤起效后4-5个月将泼尼松逐渐减至小剂量长期维持•注意事项：由于部分患者用硫唑嘌呤可引起白细胞降低、肝功能损害、恶心、呕吐等胃肠道副反应，应注意定期检测血常规和肝功能。

有条件的医院在应用硫唑嘌呤前建议患者测定硫代嘌呤甲基转移酶（TMTP）活性或相关基因检测，避免发生严重不良反应NMOSD NMOSD 治疗治疗 免疫序贯治疗免疫序贯治疗2.序贯治疗（免疫抑制治疗）：￿￿￿1）.吗替麦考酚酯•一线药物：能减少NMOSD的复发和减缓神经功能障碍进展•推荐用法：推荐用法：1-1.5g/d1-1.5g/d，口服，口服•注意事项：起效较硫唑嘌呤快，白细胞减少和肝功能损害等副作用较硫唑嘌呤少，其副作用主要为胃肠道症状和增加感染机会NMOSD NMOSD 治疗治疗 免疫序贯治疗免疫序贯治疗2.序贯治疗（免疫抑制治疗）：￿￿￿2）.利妥昔单抗•一线药物：是一种针对B细胞表面CD20的单克隆抗体，临床试验结果显示B细胞消减治疗能减少NMOSD的复发和减缓神经功能障碍进展，具有显著疗效•推荐用法：按按体体表表面面积积375mg/m2375mg/m2静静脉脉滴滴注注，，每每周周一一次次，，连连用用4 4周周，，或或1000mg1000mg静静脉脉滴滴注注，，共共用用2 2次，间隔次，间隔2 2周周•国内治疗经验表明，中等或小剂量应用对预防NMOSD仍有效，且副反应小，花费相对较少。

用法为：单单次次500mg500mg静静滴滴，，6-126-12个个月月后后重重复复应应用用；；或或100mg100mg静静脉脉点点滴滴，，1 1次次/ /周周，，连连用用4 4周周，，6-126-12个月后重复应用个月后重复应用•注意事项：为预防静滴的副反应，治疗前可用对乙酰氨基酚、泼尼松；利妥昔单抗滴速要慢，并进行监测大部分患者治疗后可维持B淋巴细胞消减6个月，可根据CD19/CD20阳性细胞或CD27-记忆细胞检监测B淋巴细胞若B淋巴细胞再募集可进行第2疗程治疗既往有文献报道采用利托昔单抗治疗肿瘤或类风湿关节炎时发生进行性多灶性白质脑病，但所报道的病例大多合用了其他免疫抑制剂NMOSD NMOSD 治疗治疗 免疫序贯治疗免疫序贯治疗2.序贯治疗（免疫抑制治疗）：￿￿￿￿3）.环磷酰胺•二线药物：小样本临床试验表明，环玲酰胺对减少NMOSD复发和减缓神经功能障碍进展有一定疗效，可用于其他治疗无效者•推荐用法：500mg静脉滴注，1次/2周，连续5个月；500mg静脉滴注，每个月1次，共12个月，年总负荷剂量不超过10-15g•注意事项：监测血常规、尿常规、白细胞减少时减量至停用，治疗前后嘱患者多饮水。

主要副作用有恶心、呕吐、感染、脱发、性腺一直、月经不调、停经和出血性膀胱炎，预防出血性膀胱炎可同时应用美司钠注射，恶心和呕吐可适当应用止吐药对抗NMOSD NMOSD 治疗治疗 免疫序贯治疗免疫序贯治疗2.序贯治疗（免疫抑制治疗）：￿￿￿￿4）.激素•小剂量泼尼松维持治疗能减少NMOSD复发，可以联合免疫抑制剂使用￿￿￿￿5）.甲氨蝶呤•小样本临床研究表明，甲氨蝶呤单用或与泼尼松合用能减少NMOSD复发和功能障碍进展，其耐受性和依从性较好，价格较低，适用于不能耐受硫唑嘌呤的副作用及经济条件不能承担其他免疫抑制剂的患者推荐15mg/周单用或与小剂量泼尼松合用￿￿￿￿6）.￿IVIg•间断小剂量IVIg治疗能减少NMOSD的复发，但仅有开放临床试验报道有效，尚缺乏大样本随机对照研究NMOSD NMOSD 治疗治疗 免疫序贯治疗免疫序贯治疗2.序贯治疗（免疫抑制治疗）：￿￿￿￿7）.￿环孢素A•推荐剂量2-3mg/kg*d，2次/d，通过检测血药浓度调整剂量•注意肾毒性，应注意的是，一些治疗MS得药物，如β干扰素、芬戈莫德、那他珠单抗可能会导致NMOSD恶化，另外，NMOSD长期免疫抑制治疗的风险尚不明确，。

根据长期应用免疫抑制剂治疗其他疾病的经验推测可能有潜在增加机会性感染和肿瘤的风险NMOSD NMOSD 治疗治疗 免疫治疗免疫治疗3.￿对于生育期患者应用免疫抑制剂的相关风险：•研究发现，NMOSD患者妊娠期复发几率与非妊娠期相似，有复发的可能；NMOSD患者产后复发几率显著增高，需要坚持免疫抑制治疗需要特别关注的是生育期患者应用免疫抑制剂的相关风险，对于生育期的男性患者，以及妊娠前期、妊娠期、哺乳期的女性患者，长期应用免疫抑制剂可对胎儿或新生儿产生不良影响NMOSD NMOSD 治疗治疗 免疫治疗免疫治疗4.妊娠和哺乳期药物使用建议：•研究发现，NMOSD患者妊娠期复发几率与非妊娠期相似，有复发的可能；NMOSD患者产后复发几率显著增高，需要坚持免疫抑制治疗需要特别关注的是生育期患者应用免疫抑制剂的相关风险，对于生育期的男性患者，以及妊娠前期、妊娠期、哺乳期的女性患者，长期应用免疫抑制剂可对胎儿或新生儿产生不良影响•1.激素的使用建议：1）妊娠各个时期均可以使用泼尼松龙（A级推荐）2）哺乳期可使用泼尼松龙3）甲泼尼松龙的胎盘转运率与泼尼松龙相似，产生等效抗炎作用所需剂量为泼尼松龙的80%。

妊娠期、哺乳期可使用甲泼尼松龙NMOSD NMOSD 治疗治疗 免疫治疗免疫治疗4.妊娠和哺乳期药物使用建议：•丙种球蛋白的使用建议：1）妊娠期可使用IVIg（A级推荐）；2）哺乳期可使用IVIg（D级）•硫唑嘌呤的使用建议：1）整个妊娠期可使用硫唑嘌呤，单剂量≤2mg/kg*d（B级推荐）2）哺乳期可使用硫唑嘌呤（D级）•环孢素A的使用建议：1）整个妊娠期可使用最低有效剂量的环孢素A（B级推荐）2）不应阻止服用环孢素A的母亲进行哺乳（D级）•他克莫司的建议：1）整个妊娠期可使用最低有效剂量的他克莫司（D级）；2）不应阻止服用他克莫司的母亲进行哺乳（D级）NMOSD NMOSD 治疗治疗 免疫治疗免疫治疗5.妊娠前期、妊娠和哺乳期不建议使用的药物：•环磷酰胺：除极特殊情况，妊娠前期、妊娠和哺乳期不建议使用环磷酰胺•麦考酚酸酯：1）妊娠期间禁忌使用麦考酚酸酯；2）在计划怀孕前至少６周，应停用麦考酚酸酯；3）不建议哺乳期间使用麦考酚酸酯•甲氨蝶呤：1）妊娠期应避免使用任何剂量的甲氨蝶呤，并在受孕前３个月停用甲氨蝶呤；２）在受孕前３个月内接受低剂量甲氨蝶呤治疗的女性，应在妊娠之前至整个孕期补充叶酸（５ｍｇ／ｄ）（Ｂ）；３）使用低剂量甲氨蝶呤期间意外怀孕的病例，应立即停用甲氨蝶呤，继续补充叶酸（５ｍｇ／ｄ），由当地专家仔细评估胎儿的风险；４）哺乳期不推荐使用甲氨蝶呤•利妥昔单抗：不建议使用NMOSD NMOSD 治疗治疗 对症治疗对症治疗•痛性痉挛可选用卡马西平、加巴喷汀、普瑞巴林、巴氯芬等药物•慢性疼痛、感觉异常等可应用阿米替林、普瑞巴林、选择性５－羟色胺再摄取抑制剂/去甲肾上腺素再摄取抑制剂及去甲肾上腺素能与特异性５－羟色胺能抗抑郁药物•顽固性呃逆可用巴氯芬•抑郁焦虑可应用SSRI/SNRI/NaSSA类药物以及心理治疗•乏力、疲劳可用莫达非尼、金刚烷胺•震颤可应用盐酸苯海索、盐酸阿罗洛尔等药物•膀胱直肠功能障碍：尿失禁可选用丙咪嗪、奥昔布宁、哌唑嗪，盐酸坦索罗辛等；尿潴留应导尿，便秘可用缓泻药，重者可给予灌肠处理•性功能障碍可应用改善性功能药物等•认知障碍可应用胆碱酯酶抑制剂等•下肢痉挛性肌张力增高可用巴氯芬口服•THANKS。