第四讲胆碱受体激动药.ppt

一、M、N 胆碱受体激动药 乙酰胆碱(Ach) 乙酰胆碱是胆碱能神经递质，化学性质不稳定，遇水易分 解由于作用广泛，且在体内为胆碱酯酶迅速破坏，故除作为 药理学研究的工具药外，无临床实用价值 Ach在体内选择性差，既用于节后胆碱能神经支配的效应器内 的M胆碱受体，也作用于神经节和骨骼肌的N胆碱受体 DateDate 1 1 nM样作用：静脉注射小剂量Ach即能激动M胆碱受体， 产生与兴奋胆碱能神经节后纤维相似的作用，引起心 率减慢、血管舒张、血压下降，支气管和胃肠道平滑 肌兴奋，瞳孔括约肌和睫状肌收缩以及腺体分泌增加 等 nN样作用：剂量大时，Ach也能激动N胆碱受体，引起 节后胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经同时兴奋即 ：许多器官是由胆碱能和去甲肾上腺素能神经双重支 配的 n例如，在胃肠道、膀胱平滑肌和腺体是以胆碱能神经 占优势，而心肌收缩和小血管方面则以去甲肾上腺素 能神经占优势 n n [ [药理作用药理作用] ] DateDate 2 2 n在大剂量Ach作用下，胆碱能神经占优势，全部神 经节（N1胆碱受体）兴奋的结果是胃肠道、膀胱 等器官的平滑肌兴奋，腺体分泌增加，心肌收缩力 加强，小血管收缩，血压升高。

nAch还激动运动神经终板上的N2胆碱受体，表现为 骨骼肌兴奋过大剂量的Ach很易使神经节从兴奋 转入抑制 DateDate 3 3 n卡巴胆碱(carbachol) n卡巴胆碱药理作用与Ach相似，但不易被AchE水 解，故作用时间较长由于体内作用广泛，选择 性较差，副作用较多，很少全身给药目前主要 用于局部滴眼以治疗青光眼 n醋甲胆碱(methacholine) n可被AchE水解，但水解较慢，故作用较长对心 血管系统作用明显，副作用多临床主要用于口 腔粘膜干燥 DateDate 4 4 二、M受体激动药 毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品) ： 从美洲植物-毛果云香叶子中提取的一 种生物碱叔胺，水溶液中稳定 n[药理作用] 作用机制：选择性(直接)激动M受 体，产生M样作用对眼睛和腺体 的作用明显，对心血管的影响小 DateDate 5 5 n1.对眼睛的作用 n(1)缩瞳： n虹膜内有两种平滑肌，一种是瞳孔括约肌，受胆碱能神经支 配，兴奋时瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小；另一种是瞳孔开大 肌，受去甲肾上腺素能神经支配，兴奋时瞳孔开大肌向外周 收缩，瞳孔扩大。

毛果芸香碱兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收 缩，瞳孔缩小 n DateDate 6 6 n(2)降低眼内压 n房水产生及回流 房水是从睫状体上皮细胞分泌及血管渗出而产生，经瞳孔流 入前房，到达前房角间隙，主要经滤帘（小梁网）流入巩膜 静脉窦，最后进入血循环如果房水回流受阻，使眼内压升 高，将导致青光眼 DateDate 7 7 n(2)降低眼内压 毛果芸香碱可通过缩瞳作用使虹膜向中心拉紧，虹膜根部 变薄，从而使处在虹膜周围部分的前房角间隙扩大，房水 易于通过滤帘及巩膜静脉窦而进入循环，结果使眼内压下 降 DateDate 8 8 n(3)调节痉挛 n使睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中 心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度 增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛 n n 睫状肌 n n 悬韧带 n n 晶状体 DateDate 9 9 DateDate1010 n2.对腺体作用 n皮下注射10~15mg毛果芸香碱，激动腺体的M胆 碱受体，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌 DateDate1111 [临床应用] n1.青光眼 毛果芸香碱是青光眼首选药物。

n特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好 n2.虹膜炎 n与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连 n3.口腔干燥 n口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的 口腔干燥 DateDate1212 n[不良反应] n眼科局部用药无明显不良反应剂量过 大或口服给药时可出现M受体过度兴奋 的症状，如汗腺分泌、哮喘、恶心等 可用阿托品对抗 DateDate1313 三、N胆碱受体激动药 n 烟碱(Nicotine,尼古丁） n烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分国产 晒烟中含烟碱3~8%，经加工制成烤烟后含 烟碱1~2% DateDate1414 n[药理作用] n小剂量激动,大剂量阻断受体 n1、对N1受体兴奋 n2、对N2受体兴奋 n3、长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高 血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病 等 DateDate1515 第七章 抗胆碱酯酶药 胆碱酯酶(ChE) 1、乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶，AChE) 主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，特别是运动神经终板突 触后膜的皱摺中聚集较多 2、丁酰胆碱酯酶（假性胆碱酯酶） 假性胆碱酯酶广泛存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠 中。

对Ach的特异性较低，假性胆碱酯酶可水解其他胆碱酯 类，如琥珀胆碱 DateDate1616 Glu:谷氨酸 Ser:丝氨酸 His:组氨酸 1、胆碱酯酶蛋白分子 表面的活性中心有两个 能与乙酰胆碱结合的部 位，即带负电荷的阴离 子部位和酯解部位 2、酯解部位含有一个 由丝氨酸的羟基构成的 酸性作用点和一个由组 氨酸咪唑环构成的碱性 作用点，两者通过氢键 结合，增强了丝氨酸羟 基的亲核活性，使之易 于与乙酰胆碱结合 胆碱酯酶的结构基础 ： DateDate1717 胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程可 分为三个步骤： ①乙酰胆碱分子结构中带正电荷的季 铵阳离子基团，以静电引力与胆碱酯 酶的阴离子部位相结合；同时乙酰胆 碱分子中的羰基碳与胆碱酯酶酯解部 位的丝氨酸的羟基以共价键形式结合 ，形成乙酰胆碱和胆碱酯酶的复合物 ②乙酰胆碱与胆碱酯酶复合物裂解成 胆碱和乙酰化胆碱酯酶 ③乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出 乙酸，酶的活性恢复 DateDate1818 n抗胆碱酯酶药：能与胆碱酯酶结合，抑 制胆碱酯酶活性的一类药物 n 易逆性抗胆碱酯酶药： n 新斯的明等 n抗胆碱酯酶药 n 难逆性抗胆碱酯酶药： n 有机磷酸酯类药 DateDate1919 作用机理： 抗胆碱酯酶药类似乙酰胆碱，能与胆碱酯酶结合，但结 合较牢固，水解较慢，使酶失去活性，导致胆碱能神经末 梢释放的乙酰胆碱大量堆积，表现出M及N样作用 。

DateDate2020 n 新斯的明 n易逆性抗胆碱酯酶药 n[体内过程] n1、具有季胺基团，不通过血脑屏障，无 中枢作 用；不透过角膜 ，对眼睛无明显作用 n2、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上临床可 采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性注射后5~10min 起作 用，维持0.5~1h n3、体内被血浆中的胆碱酯酶水解而失活 N,N,N-三甲基-2-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯胺 DateDate2121 n[药理作用] n1、可逆地抑制AchE，使Ach增加，产生乙酰胆碱的 M和N样作用对心血管、腺体、眼和支气管平滑肌 作用较弱，对胃肠道和膀胱平滑肌有较强的兴奋作用 ；而对骨骼肌的兴奋作用最强 n2、直接激动N2受体 n3、促进运动神经末梢释放Ach DateDate2222 作用机制： 1、新斯的明新斯的明分子结构中的季铵阳 离子以静电引力与胆碱酯酶的阴离 子部位相结合；同时新斯的明新斯的明分子 中的羰基碳与胆碱酯酶酯解部位的 丝氨酸的羟基以共价键形式结合， 形成新斯的明-胆碱酯酶的复合物 2、新斯的明-胆碱酯酶复合物裂解 成3-羟基苯甲基胺和二甲胺基甲酰 化胆碱酯酶。

3、二甲胺基甲酰化胆碱酯酶水解 缓慢，胆碱酯酶较长时间受到抑制 ，使内源性胆碱酯酶大量积聚而产 生明显的乙酰胆碱生物学效应 4、二甲胺基甲酰化胆碱酯酶水解 后脱掉二甲胺基甲酰基，分离出二 甲胺基甲酸，酶的活性恢复 DateDate2323 n[临床应用] n1、重症肌无力：主要特征是肌肉经过短暂重复的活动后，出现 肌无力症状皮下或肌内注射新斯的明后，约经15分钟左右即可 使症状减轻，约维持2～4小时左右 n2、术后腹胀气：能兴奋胃肠道平滑肌及膀胱逼尿肌，促进排气 和排尿，适用于手术后腹气胀 n3、阵发性室上性心动过速：在压迫眼球兴奋迷走神经措施无效 时，可用新斯的明，通过拟胆碱作用使心室频率减慢 n4、非去极化肌松药过量中毒的解救 DateDate2424 [不良反应] n胆碱能危象：重症肌无力的病人，短时间内反 复给药，造成剂量过大所致表现为恶心、呕 吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力 n禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人 DateDate2525 毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine) 本品从非洲毒扁豆种子中提取的生物碱，现已人工合成 本品水溶液不稳定，易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺 激性大。

n作用机制： n抑制AchE，使Ach增加，通过Ach兴奋虹膜括约肌上的M受 体，使瞳孔缩小，前房角间隙变宽，房水易于回流而降低眼 内压 DateDate2626 n特点： 1、主要用于治疗青光眼 2、作用快、强、持久，可维持1~2天 3、局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫 状 肌收 缩，引起头痛 4、本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑 屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制 5、本品对M、N受体兴奋作用选择性差，副作用大 ，全身毒性反应严重，大剂量中 毒时可引起呼吸 麻痹 DateDate2727 难逆性抗胆碱酯酶药 有机磷酸酯类 有机磷酸脂类与胆碱酯酶结合后，时间稍久，胆碱酯酶即难 以恢复，故称难逆性抗胆碱酯酶药，毒性很强主要用作农 业杀虫剂、环境卫生杀虫剂，如敌百虫、乐果、马拉硫磷、 敌敌畏等少数可医用的，作为滴眼剂如异氟磷（ isoflurophate）等发挥缩瞳作用 二异丙基氟磷酸 DateDate2828 【作用机制】 作用机制与可逆性抗胆碱酯酶 药相似，只是与胆碱酯酶的结 合更为牢固结合点在胆碱酯 酶的酯解部位丝氨酸的羟基 此羟基的氧原子具有亲核性， 而有机磷酸酯类分子中的磷原 子是亲电子性的，因此磷、氧 二原子间易于形成共价键结合 ，生成难以水解的磷酰化胆碱 酯酶。

结果使胆碱酯酶失去水 解乙酰胆碱的能力，造成乙酰 胆碱在体内大量积聚，引起一 系列中毒症状 DateDate2929 【体内过程及中毒途径】 有机磷酸酯类在胃肠道、呼吸道、皮肤和粘膜都可吸收 吸收后可分布全身，以肝浓度最高，大部分经肾排泄 ，一般不易蓄积 【急性毒性】 阻扰乙酰胆碱的消除，而乙酰胆碱的作用又极其广泛， 故有机磷酸酯类的中毒症状表现多样化轻者以M样症 状为主，中度者可同时有M样症状和N样症状，严重中毒 者除外周M样和N样症状外，还出现中枢神经系统症状 二异丙基氟磷酸 DateDate3030 胆碱酯酶复活药 胆碱酯酶复活药 一类能使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性的药 物常用的有碘解磷定和氯磷定，二者均为肟类化合物 碘解磷定 ： 碘解磷定（PAM），为最早应用的胆碱酯酶复活药 水溶性 较低，水溶液不稳定，久置可释放出碘 碘化2-羟基亚氨甲基-N-甲基吡啶 DateDate3131 【药理作用】 1、碘解磷定进入有机磷酸酯类 中毒者体内，其带正电荷的季 铵基团与被磷酰化的胆碱酯酶 的阴离子部位以静电引力相结 合，结合后使其肟基趋向磷酰 化胆碱酯酶的磷原子，进而与 磷酰基形成共价键结合，生成 磷酰化。