口腔黏膜疾病中T细胞17与白细胞介素17的研究进展.docx

口腔黏膜疾病中T细胞17与白细胞介素17的研究进展辅助性T细胞17(Thelpercells17,Th17）是在2005年首次被发现的一种新的辅助性T细胞，其分泌促炎因子白细胞介素17(interleukin17,IL-17），在许多自身免疫反应性疾病和炎性疾病中发挥致病作用[1]随着对口腔黏膜疾病逐渐深入的研究，越来越多的证据支持Th17细胞、IL-17与口腔黏膜疾病的发生密切相关本文将对Th17细胞与IL-17在口腔黏膜疾病中的相关研究进展作一综述1、Th17细胞的分化及作用CD4+T细胞在不同的环境条件下接受抗原刺激，可分化为各种效应细胞群：Th1细胞、Th2细胞、Th17细胞和调节性T(Treg）细胞等，这些细胞群一旦识别自身抗原后，会诱导自身免疫疾病中的病损组织发生炎症Th17细胞的增殖分化依赖于IL-6、IL-23、IL-1β和转化生长因子-β（transforminggrowthfactor-β，TGF-β）[2]，这些细胞因子通过各自的受体激活转录激活因子3(signaltransducersandactivatorsoftranscription3,STAT3）通路，是Th17细胞分化和凋亡的关键节点。

Th17细胞分泌促炎因子IL-17，在健康个体的黏膜通过刺激紧密连接蛋白维持上皮屏障完整；而在局部炎症状态下，与口腔黏膜上皮细胞表达的受体结合，释放相关趋化因子，刺激炎性细胞因子大量分泌，使炎性细胞浸润病损组织，从而促进或加重炎症反应[3]研究显示Th9细胞分泌的IL-9也可以增加Th17细胞的数量；在抑制IL-9分泌后，Th17细胞及IL-17的表达明显减少；同时IL-9还可以通过抑制具有抗炎作用的Treg细胞，促进Th17细胞的增殖，在趋化因子（C-C基元）配体20(C-Cchemokineligand20,CCL20）的诱导作用下，促使大量的Thl7细胞浸润到炎症区域，产生或加重炎症反应[4]2、IL-17的表达及作用IL-17主要由IL-17A至IL-17F6个配体组成，与其相应的还有IL-17A至IL-17F6个受体；IL-17主要由Th17细胞产生，在成骨细胞、内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞、淋巴组织诱导细胞与嗜中性粒细胞等中也有表达研究表明，来自相同细胞的IL-17既能通过诱导嗜中性粒细胞消除病原体起保护作用，又能诱导过度的炎症反应，损伤组织[5]作为促炎细胞因子，IL-17参与许多自身免疫性疾病和炎症性疾病的发生。

研究报道，IL-17已被认为是导致皮肤功能改变的关键细胞因子；IL-17A、IL-17C和IL-17F作用于角质形成细胞，诱导多种趋化因子表达，导致中性粒细胞、T细胞和树突状细胞的聚集、积累，从而促使表皮和血管增生[6]除局部病损外，IL-17A可单独作用或与肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactor,TNF-α）联合诱导炎症，其使免疫细胞聚集、纤维化，促机体C-反应蛋白（C-reactiveprotein,CRP）升高，从而诱发系统性疾病，如IL-17A诱导血栓形成和凝血、引起心肌细胞凋亡、导致动脉粥样硬化、高血压和心肌病的形成[7]；也可能是肝损伤、骨破坏等[8]目前两种阻断IL-17的方法用于皮肤临床治疗，例如使用secukinumab和ixekizumab进行药物抑制IL-17A；通过broda-lumab阻断IL-17RA迄今已取得了一些积极成果，并已获批准用于银屑病、强直性脊柱炎的治疗；另外，阻断IL-17和TNF-α的双特异性抑制剂正在研制阶段，主要用于由IL-17介导的相关疾病，如类风湿关节炎、银屑病等[9]3、Th17细胞与IL-17在口腔黏膜疾病中的作用3.1Th17细胞、IL-17与口腔扁平苔藓（orallichenplanus,OLP)OLPOLP是一种常见的口腔黏膜慢性炎性疾病，临床上往往发作期和静止期交替进行[10,11]。

根据调查显示，该病发病率为0.4%～4%；并有1.14%的几率恶化为口腔鳞状细胞癌[12]，但其病因和发病机制尚不明确研究报道，OLP患者的病损组织中Th17细胞数量远高于健康人群，通过对OLP患者进行唾液蛋白质组学分析，发现有17种蛋白质与OLP有关，值得注意的是这些蛋白质可以上调Th17细胞的表达及诱导IL-17的分泌，推测OLP的发病原因可能与Th17细胞、IL-17有关[13]OLP患者体内的Th17细胞，Treg细胞、Th17/Treg比率及其转录因子视黄醇相关孤儿受体γ-t(retinoid-relatedorphanreceptorgammat,RORγt）和叉头框蛋白P3(ForkheadboxproteinP3,Foxp3）也均高于健康人群，并与临床症状表现呈正相关[14]；活化后的STAT3上调RORγt，促使Th17产生、分化、分泌其促炎因子，从而加重OLP疾病的严重程度另外，Foxp3是控制免疫抑制分子表达的关键因素，它可以控制Treg细胞的发育；而Treg细胞通过分泌IL-35、IL-10等细胞因子对Th17细胞产生抑制作用；Foxp3在OLP患者病损组织的固有层中很容易被检测到，表明Foxp3、Treg细胞升高，与OLP患者体内Th17细胞增多有关[15]。

IL-17通过刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞产生多种细胞因子，如IL-6、IL-8、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子及细胞黏附分子1，致使炎症的产生及加重在OLP患者的外周血中IL-17A、IL-22、IFN-γ和Foxp3的明显升高，考虑由于IL-17、IL-22与其相对应的受体结合后通过一系列复杂的信号转导等途径，发挥其生物学作用，导致炎症加剧；而IFN-γ和Foxp3数量的增加，则是为了抑制Th17细胞及其分泌的相关促炎细胞因子[16]近年IL-17与口腔微生物之间的关系被发现，为探究OLP病因提供了新思路Li等[17]筛选了可能与OLP严重程度和免疫功能障碍相关的口腔真菌属，其中有18个真菌属与IL-17之间存在显著的正相关，表明IL-17可受口腔内病原体和生物膜免疫调节成分的影响而上调，导致或加重口腔黏膜的炎症和损伤在治疗方面，一项对OLP患者进行12周的抗IL-17和抗IL-23治疗的研究发现患者的黏膜、皮肤、临床症状得到快速改善，且在黏膜和皮肤组织中产生IL-17的T细胞，如Th17、细胞毒性T细胞17(Tc17）数量减少[18]3.2Th17细胞、IL-17与复发性阿弗他溃疡（recur-rentaphthousulcer,RAU)RAU又称复发性口腔溃疡，其病因复杂且与多种因素相关；其病损呈现“红、黄、凹、痛”典型表现，因进食、语言、口腔卫生不良影响患者生活质量[19]。

近年发现，在RAU患者发作期，其外周血中诱导Th17细胞分化的IL-23及IL-17表达水平明显增高，提示RAU的发病可能与Th17细胞及IL-17有关[20]Ozyurt等[21]首次发现相对于健康组，RAU患者中含有更高水平的IL-17；这与Al-Samadi等[22]报道的IL-17在RAU患者病变组织内的上皮细胞中呈高表达的结果一致IL-17通过IL-17RA或IL-17RE受体刺激口腔角质细胞，在RAU中产生促炎作用对大鼠气道上皮感染模型进行检测，发现模式识别受体Dectin-1通路激活后可刺激IL-23分泌，使得大鼠血清中Th17细胞、IL-17含量的增加，作用于气道上皮病损组织；在RAU患者的外周血中同样发现IL-17和IL-23水平升高，并与病情的严重程度呈正相关；经过治疗后的RAU患者除了临床症状明显好转外，其血清中IL-17、IL-23水平也明显降低3.3Th17细胞、IL-17与白塞病（Behcet′sdisease,BD)BDBD又称白塞综合征；是一种以“口—眼—生殖器”病损为特征的慢性、全身性、复发性炎症性疾病，其病因复杂且尚不明确随着对BD逐渐深入的研究，越来越多的证据表明免疫反应异常在该病发病中起重要作用。

有研究者发现BD患者外周血中Th17细胞明显增高，而Treg细胞显著降低，并且与T细胞相关的miRNA包括miRNA-25、miR-NA-106b、miRNA-326和miRNA-93水平显著上调；推测Th17细胞增加和Treg细胞减少可能是BD发病的相关因素；另外，Th17细胞和相关miRNA谱的评估可作为BD患者预后的生物标志物和治疗新方向[23]随后Jadideslam等[24]发现BD患者IL-17mRNA表达水平和血清IL-17mRNA水平均明显高于健康对照组，并且炎症活动指数与血清IL-17水平呈显著负相关；考虑IL-17水平增高可导致BD炎症加重有学者在使用二甲双胍治疗BD后，除临床症状好转外，其外周血中IL-17、TNF-1水平均显著降低[25]另外，使用干扰素α-2a治疗BD也取得良好疗效，考虑干扰素α-2a的良好作用可能与恢复Treg细胞功能，抑制Th17细胞，减少CD4+T细胞和单核细胞TLR的表达有关[26]4、总结综上，口腔黏膜疾病大多病因复杂并与全身免疫状况相关，其与Th17细胞及IL-17的关系得到了证实，但其机制作用需要进一步的研究参考文献：[14]申俊,殷操,王炫,等.口腔扁平苔藓患者外周血CD4+T淋巴细胞组蛋白乙酰化的意义[J].口腔疾病防治,2018,26(6):365-369.[25]陈永,罗丹,林晨红,等.二甲双胍治疗白塞病的临床疗效､安全性和调节Treg/Th17平衡的作用:30例前瞻性研究[J].南方医科大学学报,2019,39(2):127-133.王紫莹,陈晓涛.辅助性T细胞17与白细胞介素17在口腔黏膜疾病中的研究进展[J].口腔疾病防治,2021,29(03):194-197.基金:国家自然科学基金(81660185)。