复合型甘油激酶缺乏症一例临床资料及基因变异分析.docx

复合型甘油激酶缺乏症一例临床资料及基因变异分析复合型甘油激酶缺乏症（CGKD）是一种呈X-连锁隐性遗传的相邻基因综合征，通常由Xp21染色体位点的部分缺失发展而来，包括导致甘油激酶缺乏症（glycerolkinasedeficiency,GKD,OMIM#307030）、先天性肾上腺发育不良（adrenalhypoplasiacongenita,AHC,OMIM#300200）、杜氏肌营养不良（Duchennemusculardystrophy,DMD,OMIM#310200）和智力残疾等多种发育缺陷的基因[1,2,3]，常被误诊为其中的一种疾病CGKD的症状与基因缺失的程度有关，可以在出生早期发病，男性发病占绝大多数CGKD诊断主要依据临床和实验室检查结果，确诊主要依据基因检测发现Xp21位点缺失，并且可识别女性携带者AHC症状较为严重，如不予以及时治疗，可在新生儿期死亡，而GKD症状一般为AHC掩盖；DMD早期可无明显的症状，仅在实验室检查结果中体现本文回顾性分析了1例新生儿期CGKD患儿的临床资料和基因检测结果，以期加强临床医生对本病的认识1、病例简介患儿，男，12d，因呛水后哭闹、拒乳1d，加重伴心律失常0.5d而于2019-11-22入住新乡医学院第一附属医院。

1d前患儿呛水后出现哭闹不安，伴喉鸣及拒乳，无发热，无呕吐泡沫及呼吸急促，无四肢抖动及意识障碍，就诊于当地医院，诊断为“新生儿重症肺炎；新生儿高胆红素血症；心肌损害；新生儿低血糖？休克”，予以鼻导管吸氧，碳酸氢钠扩容纠酸、头孢哌酮舒巴坦及炎琥宁抗炎后喉鸣减轻；0.5d前患儿出现心率加快（160次/min），伴血氧饱和度（SpO2）下降（具体数值不详）及皮肤发绀，予以经鼻持续气道正压通气（nCPAP）辅助通气后SpO2上升至90%以上，但40min后心率下降至56次/min，且SpO2亦下降，予以胸外心脏按压、复苏囊加压辅助通气及肾上腺素和阿托品升高心率后，心率上升至90次/min,SpO2维持在85%左右，为进一步诊治由本院120接诊至本科患儿系第二胎第二产，足月剖宫产，出生时无产伤史，Apgar评分不详父母体健，非近亲结婚患儿姐姐2岁，体健入院体格检查：一般情况较差，反应较差，皮肤稍黄染，前囟平软，气管插管状态，口唇稍发绀，双肺呼吸音粗，可闻及痰鸣音，心率82次/min、律齐，心音稍低钝，腹部查体无异常，四肢肌张力及肌力可，原始反射未引出外院实验室检查结果：肝功能：丙氨酸氨基转移酶（ALT)99U/L（参考范围：9～50U/L），天冬氨酸氨基转移酶（AST)603U/L（参考范围：15～40U/L），总胆红素（TBiL)179μmol/L（参考范围：0～25μmol/L），γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT)1125μmol/L（参考范围：10～60μmol/L），总胆汁酸（TBA)23μmol/L（参考范围：0～10μmol/L）；心肌酶：乳酸脱氢酶（LDH)1666U/L（参考范围：313～618U/L），肌酸激酶（CK)27343U/L（参考范围：55～170U/L），肌酸激酶同工酶（CK-MB)1400U/L（参考范围：0～25U/L）。

入院后实验室检查：床旁心电图提示室性心动过速（呈快慢交替，心率快时血压下降，心率慢时血压正常）；动脉血气分析：pH7.51，氧分压（PO2)183mmHg(1mmHg=0.133kPa）（参考范围：80～100mmHg），二氧化碳分压（PCO2)19.2mmHg（参考范围：35～45mmHg),K+7.6mmol/L（参考范围：3.5～5.5mmol/L),Na+131mmol/L（参考范围：135～145mmol/L),Ca2+0.85mmol/L（参考范围：1.17～1.29mmol/L),Cl-95mmol/L（参考范围：99～107mmol/L），血乳酸（Lac)3.1mmol/L（参考范围：0.5～1.7mmol/L），碱剩余（BE-)4.5mmol/L（参考范围：-3.0～3.0mmol/L），碳酸氢盐15mmol/L（参考范围：22～26mmol/L），提示过度通气及AG增高型代谢性酸中毒并呼吸性碱中毒；电解质：Na+122mmol/L（参考范围：137～147mmol/L),K+8.0mmol/L（参考范围：3.5～5.3mmol/L),Cl-89.2mmol/L（参考范围：98～107mmol/L),Ca2+2.11mmol/L（参考范围：2.08～2.8mmol/L),P2.39mmol/L（参考范围：0.81～1.15mmol/L),Mg2+1.11mmol/L（参考范围：0.7～1.0mmol/L）；肝功能：ALT174U/L,AST780U/L,TBiL165.9μmol/L，总蛋白（TP)70g/L（参考范围：65～85g/L），白蛋白（ALB)42g/L（参考范围：40～55g/L），γ-GT1014μmol/L；心肌酶：LDH9840U/L,CK68000U/L,CK-MB2320U/L；肌红蛋白（MYO)11210ng/ml（参考范围：0～121ng/ml），肌钙蛋白I(cTnI)0.230ng/ml（参考范围：0～0.034ng/ml),B型脑钠肽前体（NT-proBNP)42900pg/ml（参考范围：0～250pg/ml）。

血常规、肾功能及凝血六项未见异常胸片提示双肺纹理模糊；心脏彩超提示肺动脉压力41mmHg，左房室瓣及右房室瓣关闭不全（中度）；复查心脏彩超提示左房室瓣关闭不全入院诊断为：（1）新生儿肺炎；（2）新生儿阵发性室性心动过速；（3）心肌损害；（4）心功能不全；（5）新生儿电解质紊乱；（6）进行性肌营养不良给予呼吸支持、抗感染、抗心律失常、保肝、营养心肌、纠正电解质紊乱及静脉营养治疗和调整呼吸机参数针对心律失常的治疗：先给予阿托品0.01～0.03mg/kg升高心率，但心率较快上升至242次/min，也较快下降至70～80次/min，再予以利多卡因复律，约1h后仍未复律，给予葡萄糖酸钙对抗K+心肌毒性1h后复律，心率维持在160次/min左右因不能排除遗传代谢病可能，送检血及尿标本并行串联质谱及尿气相色谱-质谱检查，结果提示尿甘油明显升高，达309.5μmol/L（参考范围：0～20.2μmol/L），随机肾上腺皮质功能二项结果显示皮质醇2μg/dl（参考范围：5～25μg/dl），促肾上腺皮质激素（ACTH)258pg/ml（参考范围：0～46pg/ml），结合电解质和外院CK及本院CK检查结果，临床诊断为CGKD，因家庭经济困难患儿家属要求出院，也未予以激素口服治疗。

患儿出院1d后因发热0.5d再次入院，入院当天外送患儿及其父母和姐姐外周血标本至北京康旭医学检验所行基因检测入院后给予抗感染治疗后发热缓解，继续补充3%氯化钠溶液纠正低钠血症，但收效甚微，仍未使用糖皮质激素及盐皮质激素进一步检查：颅脑及双侧肾上腺MRI未见异常；皮质激素两项3次检查：8:00皮质醇22μg/dl（参考范围：5～25μg/dl),ACTH124pg/ml（参考范围：0～46pg/ml);16:00皮质醇26.8μg/dl（参考范围：2.5～12.5μg/dl),ACTH93pg/ml（参考范围：0～23pg/ml);24:00皮质醇24μg/dl（参考范围：1～8μg/dl),ACTH82.6pg/ml;1周后复查皮质激素两项3次检查：8:00皮质醇14μg/dl,ACTH64pg/ml;16:00皮质醇20.3μg/dl,ACTH668pg/ml,24:00皮质醇17μg/dl,ACTH141.0pg/ml，均提示皮质醇未见明显异常，但ACTH不同程度升高高血压四项（肾素、血管紧张素Ⅰ、血管紧张素Ⅱ和醛固酮）均未见异常外送血标本经全外显子测序并通过CNVSeq验证发现受检者及其母亲Xp21.3-p21.1(chrX:25093883-34157184）区域存在缺失变异，长度约为9.063Mb，缺失区域内基因包括MIR548F5、IL1RAPL1、FTHL17、MAGEB2、MAGEB3、GK、CXorf21、MAGEB5、VENTXP1、NR0B1、MAGEB1、PPP4R3CP、MAGEB4、MAGEB18、MIR4666B、DCAF8L1、FAM47A、MIR3915、MAGEB6、DCAF8L2、TAB3-AS1、TAB3、MAGEB10、DMD、MIR6134，未发现受检者父亲及其姐姐存在上述变异。

上述缺失基因收录在OMIM数据库中的致病基因有IL1RAPL1、GK、NR0B1和DMD，且这4个基因全部整体缺失至此，患儿CGKD诊断明确，因国内无氟氢可的松，出院后患儿口服醋酸氢化可的松（上海上药信谊药厂有限公司，生产批号：019190902），每次10～20mg/m2,2次/d，后复查Na+较前稍升高（见表1）2、讨论相邻基因综合征由相邻多个基因位点缺失所致，通常为偶发，可通过高分辨率核型分析或荧光原位杂交（FISH）诊断相邻基因综合征相关的基因位于常染色体或性染色体上常染色体相邻基因综合征（如22q11.2微缺失综合征和WAGR综合征-肾母细胞瘤、无虹膜和生长迟缓）通常有特征性临床表现，与特定代谢模式无关CGKD是一种由Xp21染色体部分缺失引起的相邻基因综合征，目前尚无本病发病率的报道，但范瑞等[4]通过分析截至目前已报道的百例男性病例发现，其症状取决于缺失基因片段的大小[5]AHC、DMD和GKD的基因位点距离最近，组合的形式常有AHC-GKD-DMD、AHC-DMD、DMD-GKD，其中以复合型AHC-GKD-DMD最为常见与常染色体相邻基因综合征不同，CGKD无特殊的畸形特征，患者多为男性，女性通常是无症状携带者，但女性可能有轻度至中度智力残疾，部分患者可能表现出CGKD的临床特征（如核型为45,X的Turner综合征患者）。

本例患儿入院前及入院时因明显的高肌酸激酶血症首先考虑DMD，且患儿出生时Na+、K+未见异常，入院时单纯高钾血症及低钠血症而无皮肤色素沉着不易与肾上腺皮质发育不良相关联，通过新生儿常规遗传代谢病筛查才得以确诊GKD的GK基因位于Xp21.3，长度约为98.1kb，包括21个外显子，编码甘油激酶（糖异生途径的限速酶）目前已发现的GK基因超过20种变异AHC的NR0B1基因位于Xp21-Xp21.2，长度约为25.18kb，包含2个外显子，编码孤儿核受体，存在于正在发育的肾上腺、性腺、下丘脑和垂体[6]DMD基因是人类基因组中最大的基因之一，位于Xp21.2，长度约为2.26Mb，包含79个外显子，60%的变异为大片段缺失，罕见部分重复、小缺失及单碱基替代变异[7]IL1RAPL1基因位于Xp21.3-Xp22.1，长度约为1.39kb，包含11个外显子，与DMD基因比邻，在神经系统高表达，与认知及精神发育有关[8]AHC是由位于X染色体上的DAX1基因（或NR0B1基因）缺失引起，可导致矿物质和糖皮质激素缺乏，但二者通常为CGKD的首发症状AHC一般出现于出生后的最初几个月，常经过一段无症状时期，很少出现在儿童时期。

AHC起病急，症状包括呕吐、发育不良、脱水、低血糖发作及由盐耗过多引起的休克由于盐皮质激素缺乏症比其他激素缺乏症更为严重，出现时间也更早，因而耗盐症状通常是AHC的首要表现AHC患者的生化检查通常示脱水、低钠血症、高钾血症、酸中毒和低血糖，血清糖皮质激素、肾上腺皮质激素和雄激素水平极低，而血ACTH水平升高，或给予外源性ACTH后，血清皮质醇水平无升高AHC患者可因垂体促肾上腺皮质激素分泌增加而出现色素沉着本例患儿有脱水、休克、低钠血症及高钾血症，随机皮质醇下降，ACTH升高，尽管颅脑及双侧肾上腺MRI无异常，无皮肤色素沉着表现，但基因结果证实NR0B1基因整体缺失，结合低钠及高钾血症。