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医药中常用有机溶剂分类及残留限度医药中常用有机溶剂分类及残留限度 药品的残留溶剂无治疗作用并可能对人体的健康和环境造成危害，本文对国际协 调大会（ICH）制订的指导原则及各国执行情况作了较为详尽的介绍药品的残留溶剂，又称有机挥发性杂质，是指在活性药物成分、辅料和药 品生产过程中使用和产生的有机挥发性化学物质药品还可被来自包装、运输、 仓储中的有机溶剂污染药品生产商有责任确保终产品中的任何一种残留溶剂对 人体无害各国药监部门曾使用不同的药品残留溶剂指导原则，为此国际组织展开了协调工 作经相关程序讨论和审查后，国际协调大会的指导原则于 1997年 7 月17 日获 得通过，被推荐至国际协调大会（ICH）的指导委员会采用该指导原则要求, 如果某个药品的生产或纯化过程可导致溶剂残留，就应对这个药品进行检测，并 且只检测生产过程或纯化中使用或产生的那种溶剂根据使用量的多少，可采用 累加的方法计算药品中残留溶剂的量如果累加量低于或等于指导原则中的推荐 量，则该药品无需进行残留溶剂检测；如果累加量高于推荐量，则必须对该药品 进行残留溶剂检测该指导原则适用于颁布以后上市的所有剂型和给药途径，但 不适用于在临床研究阶段使用的潜在新药和新辅料，也不适用于已上市的现有药 物。

在某些情况如短期（小于30 天）或局部应用下，视具体情况，溶剂的高残 留量也可接受按照毒性大小和对环境的危害程度，该指导原则将溶剂分成三类（所列举 的溶剂并不完全，应对合成和生产过程所有可能的残留溶剂进行评估）： 第一类溶剂是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂在可能的情况下， 应避免使用这类溶剂如果在生产治疗价值较大的药品时不可避免地使用了这类 溶剂，除非能证明其合理性，残留量必须控制在规定的范围内，如：苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）、1，2— 二氯乙烷（5ppm）、1, 1 一二氯乙 烷（8ppm）、1, 1, 1 一三氯乙烷（1500ppm）第二类溶剂是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂按每日用药 10 克计算的每日允许 接触量如下：2—甲氧基乙醇（50ppm）、氯仿（60ppm）、1, 1, 2—三氯乙烯（80ppm）、 1, 2 —二甲氧基乙烷（lOOppm）、1, 2, 3, 4 —四氢化萘（lOOppm）、2—乙氧 基乙醇（160ppm）、环丁砜（160ppm）、嘧啶（200ppm）、甲酰胺（220ppm）、 正己烷（290ppm）、氯苯（360ppm）、二氧杂环己烷（380ppm）、乙月青（41Oppm）、 二氯甲烷（600ppm）、乙烯基乙二醇（620ppm）、N, N —二甲基甲酰胺（880ppm）、 甲苯（890ppm）、N, N —二甲基乙酰胺（1090ppm）、甲基环己烷（1180ppm）、 1, 2— 二氯乙烯（1870ppm）、二甲苯（2170ppm）、甲醇（3000ppm）、环己烷 （3880ppm）、N —甲基吡咯烷酮（484Oppm）、。

第三类溶剂是指对人体低毒的溶剂急性或短期研究显示,这些溶剂毒性较低,基因毒 性研究结果呈阴性,但尚无这些溶剂的长期毒性或致癌性的数据在无需论证的 情况下，残留溶剂的量不高于0.5%是可接受的，但高于此值则须证明其合理性 这类溶剂包括：戊烷、甲酸、乙酸、乙醚、丙酮、苯甲醚、 1—丙醇、 2—丙醇、 1—丁醇、 2 —丁醇、戊醇、乙酸丁酯、三丁甲基乙醚、乙酸异丙酯、甲乙酮、二甲亚砜、异 丙基苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸甲酯、 3—甲基—1—丁醇、甲 基异丁酮、 2—甲基—1—丙醇、乙酸丙酯除上述这三类溶剂外,在药物、辅料和药品生产过程中还常用其他溶剂,如 1, 1—二乙氧基丙烷、 1, 1—二甲氧基甲烷、 2, 2—二甲氧基丙烷、异辛烷、异 丙醚、甲基异丙酮、甲基四氢呋喃、石油醚、三氯乙酸、三氟乙酸这些溶剂尚 无基于每日允许剂量的毒理学资料,如需在生产中使用这些溶剂,必须证明其合 理性美、日、欧洲的药典对这一问题的处理不一样,被列入清单的毒性有机溶剂的种 类和相应的可接受限度也不相同虽然国际协调大会（ICH）关于药品中残留溶 剂的指导原则在1997 年就已生效，但《美国药典》至今尚未完全采纳该指导原 则。

《美国药典》的残留溶剂检测归在附录中的“有机挥发性杂质”篇，规定只 有在生产商指出产品中可能有残留溶剂存在时才进行此检测，而当生产商根据其 产品的生产、运输和储藏的相关知识可以保证产品中无某一种溶剂存在，并且保 证如果进行此检测的话，产品能符合残留限度要求的时候，就可不进行此检测 同时还认为，装在气密性容器中的物品在运输过程中不受任何溶剂的污染《美 国药典》推荐进行苯、氯仿、二氧杂环己烷、亚甲基氯、三氯乙烯残留量检测 此外，还在一些药品的各论中指定进行环氧乙烷的残留量检测，除非另有规定， 环氧乙烷残留量的可接受限度为10ppm除此以外，《美国药典》不考虑国际协 调大会（ICH）指导原则中的其他溶剂第14版《日本药典》已采用国际协调大 会（ICH）的指导原则，将残留溶剂定义为存在于药品中，用气相色谱进行检测, 限度符合国际协调大会（ICH）指导原则规定的有机溶剂《欧洲药典》完全采 纳国际协调大会（ICH）关于残留溶剂的指导原则第4版《欧洲药典》叙述了 如何对第一类和第二类溶剂进行鉴别和定量分析的方法，试验方法还适用于第三 类溶剂和限度大于lOOOppm （0.1%）的第二类溶剂的定量分析。

指导原则编号：化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则 （第二稿）二 OO 四年三月一日目录概述一、有机残留溶剂的确定（一） 、通则（二） 、确定进行残留量研究的有机溶剂时需要考虑的问题1、原料药制备工艺2、制剂及其临床应用特点（三）、残留溶剂分类及研究原则1、第一类溶剂2、第二类溶剂3、第三类溶剂4、第四类溶剂 二．研究方法的建立及方法学验证（一）、研究方法的建立1. gc法2. 其他检测方法 8（二）方法学验证i .专属性2. 检测限3. 定量限4. 线性5. 准确度6. 耐用性三、研究结果的分析及质量标准的制定（一）、有机溶剂残留量表示方法1、允许日接触量2、浓度限制3．两种表示方法的比较（二）、制定质量标准的一般原则及阶段性要求1、第一类溶剂2、第二类溶剂3、第三类溶剂四．需要关注的几个问题（一）、附录中无限度规定和未收载的有机溶（二）、未知有机挥发物（三）、多种有机溶剂综合影响（四）、中间体的有机溶剂残留量（五）、制剂工艺对制剂有机溶剂残留的影响（六）、辅料有机溶剂残留的研究及对制剂的影响［附录］［参考文献］［起草说明］［著者］［概述］药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使 用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。

根据国际化学品安全性 纲要、美国环境保护机构、世界卫生组织等一些国际组织的研究结果，很多有机 溶剂对环境、人体有一定的危害，因此，为保障药物的用药安全，控制产品质量， 需要进行有机溶剂残留量的研究和控制本指导原则是在参考人用药物注册技术要求国际协调会( International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, ICH)的有机溶剂残留量研究指导原则，美国药典(the United States Pharmacopoeia, USP) 25 版、英国药典(British Pharmacopoeia, BP)2002 年版、欧洲药典(European Pharmacopoeia, EP)2003年版、中国药典(Chinese Pharmacopoeia, CP)2000年版相关内容的基础上，以药物研 究开发本身的规律为出发点,同时结合我国药物研发的特点,通过分析、研究有机溶剂残留问题 与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系,总结形成的对有机溶剂残留问题的一般 认识,希望可以帮助药物研发者科学合理的进行有机溶剂残留方面的研究,也为药物评价者提供 一些指导。

本指导原则主要讨论原料药的有机溶剂残留问题,通过对原料药的讨论,探 讨和总结药物研究过程中对有机溶剂残留问题的一般性原则；同时建议药物研发 者关注制剂和辅料的有机溶剂残留问题考虑到药物研究开发的阶段性,本指导 原则适用于药物研发的整个过程一、有机残留溶剂的确定(一)、通则从理论上讲,药物制备过程中所使用的有机溶剂均有残留的可能,均应进行残留量的研究 但是,药物研发者可以通过对有机溶剂的性质、药物制备工艺等进行分析,提出科学合理的依据, 有选择性的对某些溶剂进行残留量研究,并根据研究结果制定质量标准,这样,既可以合理有效 的控制产品质量,又有利于降低药物研究的成本,避免不必要的浪费,也是可行的因此,药物 研发者在进行有机溶剂残留量研究之前，需要首先对药物中可能存在的残留溶剂进行分析，以确 定何种溶剂是需要进行残留量的检测和控制二）、确定进行残留量研究的有机溶剂时需要考虑的问题药物中有机残留溶剂与制备工艺密切相关，同时也需要结合制剂及其临床应用特点来考虑 如何对可能残留的溶剂进行研究1、原料药制备工艺原料药制备工艺中可能涉及的溶剂主要有三种来源：合成原料或反应溶剂、反应副产物、 合成原料或其它溶剂引入。

其中作为合成原料或反应溶剂是最常见的残留溶剂来源，本部分主要 对此进行讨论影响终产物中残留溶剂水平的因素较多，主要有：合成路线的长短，有机溶剂在其中使用 的步骤，后续步骤中使用的有机溶剂对之前使用的溶剂的影响，中间体的纯化方法、干燥条件， 粗品精制方法和条件等等1．1 合成路线由于有机化学反应及后处理工艺的复杂性，对于在得到终产物之前的第几步工艺中使用的 溶剂可能在终产物中残留是不可能有一般性的定论的但是，一般来说，后面几步中使用的溶剂 的残留可能性较大，因此，对于较长路线的工艺，尤其需要关注后几步所使用的各类溶剂1．2 后续溶剂的影响后续使用的溶剂对此前使用溶剂的影响是非常复杂的，取决于各溶剂的性质、后续反应中 物料状态以及后续步骤除去溶剂的方法等1．3 中间体的影响中间体的处理方法、纯化方法和干燥条件等影响中间体的有机溶剂残留情况，从而对终产 品的溶剂残留量产生影响2、制剂及其临床应用特点控制原料药和/或辅料中残留溶剂的最终目的是控制制剂的残留溶剂，使之符合规定原料 药作为制剂的活性成分，其有机溶剂残留量是制剂有机溶剂残留量的重要组成部分有时候根据 制剂的一些特点，可能对原料药有机溶剂残留的研究和限度要求进行特殊性的考虑。

需要注意， 以下所列的因素并不是孤立的，在考虑下列因素时需要注意它们之间的相互影响2．1 剂型、给药途径不同制剂发挥疗效的机理不同，对其有机溶剂残留量的要求也可能有所不同例如对于注射剂，与某些局部使用局部发挥药效的皮肤用制剂相比，需要更加关注有机溶剂残留量的研究2．2 处方辅料的残留溶剂也是制剂残留溶剂的组成部分通过对处方中所使用辅料的残留溶剂水平 的了解，有利于合理估算原料药中所能允许存在的溶剂残留水平2．3 工艺制剂的制备工艺可能引入新的溶剂，也可能使原料药和辅料中的残留溶剂水平降低例如 素片包衣可能引入新的残留溶剂，干燥工艺可能降低残留溶剂水平等2．4 适应症出于治疗一些特殊疾病的考虑，有时候较高水平甚至超出安全值水平的溶剂残留量也可能 被允许，但需要进行充分的利弊分析2．5 剂量、用药周期对于高剂量、长期用药的制剂，与低剂量。