伏立康唑治疗严重深部真菌感染的金标准.ppt

治疗严重深部真菌感染的金标准治疗严重深部真菌感染的金标准伏立康唑(威凡)2伏立康唑(威凡)治疗严重深部真菌感染的金标准§内容提要•化学结构的突破和作用机理•药代动力学•广谱的抗真菌活性•适应症•临床疗效•安全性和耐受性•用法和用量•小结3伏立康唑化学结构的突破Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.伏立康唑说明书氟康唑4作用机制伏立康唑说明书药代动力学药代动力学6吸收§口服后迅速且几乎完全吸收•1-2小时达血药浓度峰值(Cmax) §口服生物利用度高 (~96%)•可允许静脉口服序贯用药§吸收不受胃液PH变化影响§应至少在餐前或餐后1小时口服伏立康唑Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.伏立康唑说明书7达到稳态浓度* 体重<40kg的成人口服剂量应减半伏立康唑说明书n给予负荷剂量可在1天内使血浆药物水平达到接近稳态浓度 n伏立康唑呈非线性药代动力学特性：可观察到体内药物暴露量升高的比例超过给药剂量增加的比例静脉给药负荷剂量首个24小时内6 mg/kg q12h口服*给药负荷剂量 首个24小时内400 mg bid8分布和渗透性§预计稳态时表观分布容积为4.6 L/kg • 提示伏立康唑在组织中分布广泛§血浆蛋白结合率约为58%•不受肝、肾功能受损影响伏立康唑说明书。

9代谢和排泄代谢和排泄§伏立康唑主要通过肝脏细胞色素P450同工酶，CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代谢•CYP2C19表现出基因多态性§多数为存在于血液循环中的N-氧化代谢产物，以及一些微量代谢产物•N-氧化代谢产物对疗效无影响§<2%的药物以原形从尿液中排出伏立康唑说明书10特殊人群的药代动力学§慢性肝脏受损•药物暴露量增加•轻中度肝硬化患者剂量减半•尚无严重肝硬化患者的药代动力学数据§肾脏受损•不影响伏立康唑的暴露量•无需调整口服剂量•肌酐清除率<50mL/min者：推荐口服用药伏立康唑说明书12环糊精赋形剂§独特的用于抗真菌药静脉制剂赋型剂•硫代丁基醚-β-环糊精钠(SBECD) §经肾脏排泄§终末半衰期为1.6小时§多剂量给药后无蓄积(肾功能正常者)§肌酐清除率<50mL/min的患者可发生蓄积•这些患者应选用口服给药，除非应用静脉制剂的利大于弊伏立康唑说明书13药物相互作用的分类§不需要调整用药§监察合用药物的作用并调整其剂量§调整伏立康唑或合用药物的剂量并予以监察§禁止合用14药物相互作用：禁忌症禁忌合用的药物*原因特非那定、阿司咪唑、西沙必利、匹莫齐特、奎尼丁 伏立康唑可使这些药物的血药浓度升高,从而导致QTc间期延长，并罕有发生尖端扭转性室性心动过速 西罗莫司*伏立康唑可增加西罗莫司的暴露量利福平、*卡马西平、苯巴比妥 这些药物可减少伏立康唑的暴露量麦角生物碱类药伏立康唑可升高此类药物的血药浓度 * 已进行了伏立康唑与西罗莫司和利福平药物相互作用临床研究。

尚未进行伏立康唑与其它药物的相互作用研究，上述建议建立在这些药物的药代动力学特性基础上伏立康唑说明书 15药物相互作用：双向作用药物推荐剂量(体重40 kg)监测苯妥英*增加伏立康唑维持剂量至： 静脉滴注5mg/kg，或 口服：400mg†，bid苯妥英血清浓度利福布丁*增加伏立康唑维持剂量至： 静脉滴注5mg/kg，或 口服：350 mg†，bid全血细胞计数；利福布丁的不良反应 (如葡萄膜炎)* 已进行了这些药物的临床药物相互作用研究† 体重<40kg的患者可将口服维持剂量从100mg增加到200mg bid伏立康唑说明书§除非经权衡后利大于弊，否则应尽量避免伏立康唑与苯妥英和利福布丁合用16药物相互作用：调整剂量和监测合用药物合用药物减少合用药物剂量减少合用药物剂量监测监测他克莫司 *†剂量减至1/3他克莫司浓度环孢素*†剂量减半环孢素浓度奥美拉唑†剂量减半不适用* 停用伏立康唑时， 应频繁监测环孢素或他克莫司的浓度，必要时可增加用药剂量† 已进行了这些药物的临床药物相互作用研究伏立康唑说明书17药物相互作用：监测并考虑调整剂量合用药物合用药物初始剂量调整改变合用药物剂量需要进行有关监测他汀类* 考虑减量药物毒性，不良事件 苯二氮卓类*考虑减量药物毒性，不良事件长春花碱类† 无需调整剂量药物毒性，不良事件磺脲类 † 无需调整剂量血糖华发令‡及其它香豆素类抗凝剂†无需调整剂量凝血酶原时间* 体外已对这些药物的相互作用进行了研究，并由此推断临床上也存在药物相互作用。

† 尚未进行这些药物的相互作用研究，上述建议是建立在这些药物的药代动力学特性基础之上的‡ 已进行了这些药物的临床药物相互作用研究伏立康唑说明书18合用药物合用药物合用药物剂量调整合用药物剂量调整监测监测HIV蛋白酶抑制剂*(除外茚地那韦) 无需调整剂量*药物毒性 (和/或疗效降低)非核苷类逆转录酶抑制剂 (NNRTIs)†无需调整剂量†药物毒性 (和/或疗效降低)* * 体外已对这些药物的相互作用进行了研究，并由此推断临床上也存在药物相互作用† 体外已对依法维伦和奈韦拉平的相互作用进行了研究，并由此推断这两种药物临床上也存在药物相互作用伏立康唑说明书药物相互作用：抗HIV药19药物相互作用：无需调整剂量§伏立康唑与下列药物合用时无需调整剂量•甲氰咪胍•地高辛•茚地那韦•大环内酯类抗生素•麦考酚酸 •泼尼松龙•雷尼替丁伏立康唑说明书20药代动力学小结n口服吸收迅速(1-2小时达Cmax)，口服生物利用度高(~96%)n预计分布容积大(4.6 L/kg)n非线性药代动力学特性n经肝脏CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4同工酶代谢n伴有慢性肝脏疾病的患者药物暴露量增加n药物相互作用特征明显广谱的抗真菌活性广谱的抗真菌活性22概述概述§对酵母菌和霉菌均具有抗真菌活性§对多种丝状真菌具有杀菌活性•曲霉菌属(包括对两性霉素B天然耐药的土曲霉菌)•足放线病菌属和镰刀菌属(包括对多烯类抗真菌药，如两性霉素B耐药的临床分离菌株)§对念珠菌属（包括克柔念珠菌和光滑念珠菌）具有强大的抑菌活性伏立康唑说明书。

24几乎所有的念珠菌对伏立康唑敏感Pfaller MA et al J Clin Microbiol. 2003;41:1440-1446.白色念珠菌(n=916)光滑念珠菌(n=235)近平滑念珠菌(n=198)热带念珠菌(n=150)克柔念珠菌(n=43)葡萄牙念珠菌(n=24)99%93%100%100%100%100%2001年全球61个研究中心1586株血液和其它正常无菌部位的体液中分离的念珠菌的研究资料(ARTEMIS研究)显示伏立康唑浓度<1g/mL时抑制的菌株数百分比(%)02040608010026适应症§侵袭性曲霉菌病§对氟康唑耐药的严重侵袭性念珠菌感染(包括克柔念珠菌)§由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染§伏立康唑应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性、可能威胁生命的感染伏立康唑说明书临床疗效临床疗效28临床疗效数据§侵袭性曲霉菌病 (IA)•曲霉菌病全球对照研究§严重难治性侵袭性念珠菌病•全球念珠菌血症对照研究•作为补救用药治疗难治性侵袭性念珠菌感染汇总分析§足放线病菌属和镰刀菌属感染 •汇总的疗效数据62临床用药经验总结§伏立康唑治疗急性侵袭性曲霉菌病，与两性霉素B相比具有更好的生存益处和总体临床反应 §伏立康唑治疗非中性粒细胞减少合并念珠菌血症患者的疗效以及清除念珠菌的速率和效果，与两性霉素B换用氟康唑方案相当§伏立康唑可有效治疗难治性侵袭性念珠菌感染§伏立康唑可有效治疗足放线病菌属和镰刀菌属感染临床安全性和耐受性临床安全性和耐受性66安全性概述§临床试验中报导最多的(任何原因)不良事件 (N=1493)： •视觉障碍* 、发热、皮疹、呕吐、恶心、腹泻、头痛、脓毒血症、周围性水肿、腹痛、呼吸系统疾病、急性肾功能衰竭和幻觉§最常见导致停药的药物相关性不良事件：•肝酶升高、皮疹和视觉障碍* 包括视力改变/增强、视力模糊、色觉改变和畏光等。

伏立康唑说明书72视觉障碍* 尚不明确伏立康唑持续用药超过28天后对视觉功能的影响Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.伏立康唑说明书§在临床试验中，约有30%的患者经历了视觉障碍：•视力改变/增强•视力模糊•色觉改变•畏光§视觉障碍可能与较高的血药浓度和/或用药剂量有关§在健康志愿者研究中，视觉障碍多发生于用药后(静脉/口服)平均约30分钟内，且历时约30分钟(中位数)*§对视觉的影响通常轻微，由此导致患者的停药率<1%75患者用药信息§应建议患者：•伏立康唑片应至少在餐前或餐后1小时服用•伏立康唑可引起视物模糊或令人不适的光敏反应•当受到药物影响时，应避免驾驶或操作任何工具•使用伏立康唑期间应避免日光照射伏立康唑说明书用法和用量用法和用量77成人用药静脉口服体重40kg患者*负荷剂量(第一个24小时内) 6mg/kg q12h400 mg q12h维持剂量(第一个24小时后)4 mg/kg bid200 mg bid* 体重<40kg的成人口服剂量应减半伏立康唑说明书78儿童用药• •伏立康唑在伏立康唑在1212岁以下儿童的安全性和有效岁以下儿童的安全性和有效性尚未建立性尚未建立• •在治疗性研究中，在治疗性研究中，12-1812-18岁患者给予维持剂岁患者给予维持剂量量4 4mg/kg q12hmg/kg q12h，，5555％％患者有效患者有效79用法用法§伏立康唑片剂至少应在餐前或餐后1小时服用 §伏立康唑静脉滴注前应予溶解和稀释•静脉滴注速度最快不超过每小时3mg/kg， 滴注时间须1至2小时以上•禁止静脉推注给药伏立康唑说明书。

81肝功能受损患者用药§急性肝功能异常(谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高)•无需调整剂量•监测肝功能进一步升高§轻、中度肝硬化(Child-Pugh A 和 B)•使用标准负荷剂量•维持剂量应减半§严重肝硬化(Child-Pugh C)尚未研究•仅在权衡利弊后使用•严密监测药物毒性伏立康唑说明书82肾功能受损患者用药§口服用药：•轻至重度肾功能受损患者无需调整剂量 §静脉用药：•中、重度肾功能受损(肌酐清除率<50ml/min)患者可能发生赋形剂SBECD蓄积•利大于弊时方可静脉给药§必须严密监测血清肌酐水平，如有异常增高应考虑改为口服给药伏立康唑说明书83伏立康唑在国内上市的剂型§威凡(伏立康唑)可溶解的注射用无菌粉末•白色冻干粉剂•正常情况下内含200mg伏立康唑•每支为30mL透明玻璃小瓶包装•威凡(伏立康唑)片剂•薄膜衣片•200mg/片，10片/盒伏立康唑说明书84“标准”的抗真菌药应满足的条件§经前瞻性、随机对照临床试验证实疗效确切§有方便的静脉和口服两种剂型供临床使用§口服制剂的生物利用度高§毒性低§半衰期长，患者依从性明显改善§药代动力学特点明确§药物在中枢神经系统中的浓度高§药物相互作用少§费用相对低廉 85§新型广谱三唑类抗真菌药，体外对酵母菌和霉菌具有强大活性§治疗侵袭性曲霉菌病较两性霉素B具有更好的生存益处和疗效§治疗念珠菌血症的的整体效果与两性霉素B换用氟康唑方案相当§可接受的总体安全性和耐受性•通常较两性霉素B安全性和耐受性更佳§可处理的药物相互作用§静脉和口服两种剂型，方便患者长期持续用药§组织分布广泛，可有效穿透血脑屏障伏立康唑伏立康唑( (威凡威凡) )治疗严重深部真菌感染的金标准治疗严重深部真菌感染的金标准。