制剂第十七讲包合物.ppt

第十七讲 环糊精包合技术(P488),,2,本讲教学要求,1.了解包合物的本质、分类；环糊精包合药物的状态；环糊精包合作用特点；环糊精衍生物；环糊精包合物的验证； 2.掌握环糊精包合物的定义、结构及其制备； 3. 重点掌握环糊精包合物的应用3,,一、b-环糊精的结构与性质 环糊精（cyclodextrin, CD）是淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养得到的环糊精葡聚糖转位酶作用后形成的产物常见的有a,b,g三型，分别由6、7、8个葡萄糖分子以1,4-糖苷键连接而成的环状低聚糖4,,其中以b-环糊精为最常用，其环状中空圆筒状结构内壁空腔为0.6~1nm，由于葡萄糖的羟基分布在筒的两端并在外部，糖苷键氧原子位于筒的中部并在筒内，所以其两端和外部为亲水性，而筒内为疏水性，可将大小合形状合适的分子包合于环状结构中，形成超微囊状包合物5,,b-CD包合物的主要特点是： 1、因其为超微结构，呈分子状，分散效果好，易于吸收 2、另外，因其与微型胶囊类似，释药缓慢，副反应低；环糊精为碳水化合物，能被人体吸收、利用，进人机体后断链开环，形成直链低聚糖，参与代谢，无积蓄作用，无毒6,,b-CD包合的作用 1、增加药物的稳定性 凡容易氧化、水解、易挥发的药物制成包合物，则可防止其氧化、水解，减少挥发。

因为药物分子的不稳定部分被包合在b -CD的空穴中，从而切断了药物分子与周围环境的接触，使药物分子得到保护，增加了稳定性 如愈创木酚，很不稳定，与a-CD或b-CD形成包合物,可制成口服制剂，长期保存 茅苍术醇，极易挥发，用b-CD包合后进行喷雾干燥，得到稳定性极好的粉末,回收率为68％，而不加入b-CD喷雾干燥得到的粉末，回收率≤5％7,,2、增加药物的溶解度 难溶性药物与b-CD可制成水溶性的包合物 如橙皮苷在水中溶解度小，易产生沉淀，用b-CD制成包合物，可防止产生沉淀 薄荷油、桉叶油的b-CD包合物，可使其溶解度增加约50倍8,,3、液体药物粉末化 液体药物包合使成固态粉末，便于加工成其他剂型如片剂、胶囊、散剂、栓剂等 红花油- b-CD包合物呈粉末状； 牡荆油用b-CD包合，使其粉末化，易与复方中药物混匀9,,4、掩盖不良气味，减少刺激性及毒副作用 如大蒜油- b-CD包合物，可掩盖大蒜的不良气味 5-氟脲嘧啶用b-CD 制成分子胶囊，消化道吸收较好，血中浓度维持时间长，刺激性小，基本上消除了食欲不振、恶心呕吐等副反应10,,5、调节释药速度 中药挥发油等用b-CD包合后，可控制包合物内挥发油的释放。

如将樟脑、薄荷脑、桉叶油用b-CD制成包合物，同时倒人沸水中，挥发性药物可以比较均匀地缓释出来11,,6、提高药物的生物利用度 如双香豆素- b-CD包合物，X衍射表明在包合物中双香豆素的结晶衍射峰消失了，说明在包合物中双香豆素不是以结晶状态存在 在37℃pH7.5的介质中，等摩尔比的双香豆素- b-CD包合物在开始溶解5分钟后，其介质中浓度是单纯的双香豆素的13倍；30分钟时是3.7倍 1：2摩尔比的双香豆素- b-CD包合物，在开始溶解5分钟时，介质中双香豆素浓度是单纯的双香豆素的17倍；30分钟是4. 5倍 制成包合物增加了溶出速度，且增加b-CD摩尔比，包合物中的溶出速度与溶解度相应地增加 家兔口服双香豆素- b-CD包合物，血药浓度的峰值为口服单纯的双香豆索的1.7倍 0-48小时AUC也是口服单纯双香豆素的l.7倍12,,三、b-CD包合物的制备 (一)饱和水溶液法 先将b-CD与水配成饱和溶液，然后： ①可溶性药物，直接加入b-CD饱和溶液，一般摩尔比为1：l，搅拌，直至成为包合物为止，约30分钟以上；②水难溶性药物，可先溶于少量有机溶剂，再注入b-CD饱和水溶液，搅拌，直至成为包合物为止； ③水难溶性液体(如挥发油)药物，直接加入b-CD饱和水溶液中，经搅拌得到包合物。

所得包合物若为固体，则滤取，水洗，再用少量适当的溶剂洗去残留药物，干燥若包合物为水溶性的，则将其浓缩而得到固体，也可加入一种有机溶剂，促使其析出沉淀13,,冰片-b-CD包合物 取b-CD 4g，溶于55℃的水100ml中，保温另取冰片0. 66g，用乙醇20 ml溶解，在搅拌下缓慢滴加冰片溶液于b-CD 溶液中，滴完后继续搅拌30分钟，冰箱放置24小时，抽滤，蒸馏水洗涤，40℃干燥，即可 制成冰片- b-CD包合物主要是防止冰片挥发14,,(二)研磨法 将b-CD与2～5倍量水研匀，加入客分子化合物(水难溶性者，先溶于少量有机溶剂中)，研磨成糊状，低温干燥后，再用有机溶剂洗净，干燥即得15,,例苯甲醛-b-CD包合物 取b-CD 100g，加蒸馏水200ml，研匀后加苯甲醛5g，充分研磨，低温干燥即得 苯甲醛制成b-CD 包合物主要是降低挥发性，防止氧化，掩盖臭味16,,(三)冷冻干燥法 将药物和b-CD混合于水中，搅拌，溶解或混悬，通过冷冻干燥除去溶剂(水)，得粉末状包合物如果其他方法制得的包合物水溶液，在干燥时易分解或变色，但又要求得到干燥包合物，改用本法，能得到理想的包合物，成品较疏松，溶解度好。

17,,（四）影响包合工艺的因素 1、投料比例 2、包合方法 3、包合温度、分散力大小、搅拌速度及时间、干燥方法,18,,四、 b-CD包合物的质量评定 包合物的质量研究内容主要包括：药物与b-CD是否形成包合物，包合物是否稳定，包合物药物溶解性能，包合率，收得率等 b-CD是否将药物包合了，可根据包合物的性质和结构状态，采用下列方法进行验证，必要时可同时用几种方法19,,1、X射线衍射法 由于晶体物质在相同角度处有不同晶面间距从而显示不同的衍射峰 例如吲哚美辛- b-CD包合物与对照b-CD 、吲哚美辛原料、物理混合物，混合物只是两者的叠加，包合物完全是新的衍射图形，说明包合物已构成一种新物相20,,2．热分析法 差示热分析法(DTA)和差示扫描量热法(DSC)较常用 如陈皮挥发油用b-CD 包合，形成的包合物均具一个峰，峰温为317℃，表明形成了包合物而混合物则具有2个峰即107℃与317℃，因此包合物与混合物有明显的区别21,,3、薄层色谱法 该法可观察色谱展开后有无斑点、斑点数和Rf值来检验是否形成了包合物 如生姜挥发油b-CD包合物用硅胶GF254板展开剂为：石油醚-氯仿-乙酸乙酯(10:0.5:l.5)。

显色剂为：1％香草醛浓硫酸液样品为：①生姜挥发油石油醚溶液；②生姜挥发油b-CD包合物乙醇溶液；③生姜挥发油b-CD包合物石油醚溶液结果：①和②色谱图的斑点数、Rf 值完全一致，而③则无斑点说明生姜挥发油已与b-CD 发生包合作用22,,4、显微镜法 用显微镜观察可以看出含药包合物与不含药包合物形状是不同的 5、荧光光谱法 通过比较药物与包合物的荧光光谱曲线与吸收峰的位置、高度，判别是否形成了包合物23,,6、紫外分光光度法 从紫外吸收曲线吸收峰的位置和峰高可以推断是否形成了包合物24,,五、环糊精的衍生物 1、羟乙基- b-CD 是在碱性水溶液中与2-氯乙醇缩合而成 极易溶于水，比b-CD更具吸湿性，无表面活性 2、羟丙基-b-CD 是在碱性条件下用氧化丙烯与b-CD综合而成 极易溶于水，溶解度750g/L可用于注射剂 3、 b-CD甲基化衍生物 既溶于水，又溶于有机溶剂,谢谢,,。