
恩替卡韦说明书.docx
6页药品名称】 通用名:恩替卡韦胶囊英文名:Entecavir Capsules汉语拼音:En Ti Ka Wei Jiao Nang【成份】本品主要成份为恩替卡韦化学名称:2-MS-9-[(1S,2R,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1,9-二氢-6H-嘌吟-6-酮一水合物化学结构式:分子式:C12H15N5O3・H2O分子量:295.3【性状】本品为胶囊剂,内容物为白色或类白色颗粒或粉末适应症】本品适用于病毒复制活跃,血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙 型肝炎的治疗也适用于治疗2岁至<18岁慢性HBV感染代偿性肝病的核苷初治儿童患者,有病毒复制活跃和血清ALT水平持续升高的证据或中度至重度炎症和/或纤维化的组织学证据其具体使用方法参见【用法用量】【规格】0.5mg【用法用量】患者应在有经验的医生指导下服用本品本品成空腹服用(餐前或餐后至少2小时)推荐剂量:成人:口服本品,S天-次, S次0.5mg (T粒)拉米夫定治疗时发生病毒血症或出现拉米夫定耐药突变的患者为每天一次,每次1mg(两粒)儿童:儿童患者的治疗决定应该仔细考虑个体患者的需要,并参考现行儿童治疗指南,包括有价值的基线组织学信息。
连续治疗的长期病毒学抑制获益必须权衡延长治疗的风险,包括耐药乙型肝炎病毒的出现HBeAg阳性慢性乙型肝炎代偿性肝病儿童患者,治疗前血清ALT升高应该至少持续6个月;HBeAg阴性儿童患者 至少为12个月体重32.6 kg或以上患者每日剂量应该为本品0.5mg,伴或不伴食物给药体重小于32.6 kg患者应该使用口服溶 液儿童患者的治疗持续时间:尚不清楚最佳治疗持续时间按照现行儿童治疗指南可考虑停止治疗的情况如下:HBeAg阳性患者的治疗应该持续至达到HBV DNA不可测水平和HBeAg血清学转换(至少间隔3-6个月的2次连 续血清样本HBeAg消失和抗-HBe阳性)后至少12个月或直至HBsAg血清学转换或疗效缺失停止治疗后应该 定期随访血清ALT和HBV DNA水平(参见【警示语】和【注意事项】)肾功能不全在肾功能不全的患者中,恩替卡韦的表观口服清除率随肌酐清除率的降低而降低(参见【药代动力学】)肌酐清 除率<50mL^钟的患者[包括接受血液透析或持续性非卧床腹膜透析(CAPD)治疗的患者]应调整用药剂量口服 溶液用药剂量调整参见口服溶液说明书在没有口服溶液时,作为替代治疗可通过延长给药间隔进行调整剂量,详 见表1。
推荐的剂量调整是基于有限数据的推论,尚未对其安全性和有效性进行临床评估因此,应该密切监测病 毒学应答剂量小于0.5mg的,建议服用恩替卡韦口服溶液;*血液透析患者应在当日的血液透析之后应用恩替卡韦肝功能不全:肝功能不全患者无需调整用药剂量治疗期关于本品的最佳治疗时间,以及与长期的治疗结果的关系,如肝硬化、肝癌等,目前尚未明了不良反应】安全性概述在代偿性肝病患者的临床研究中,可能与恩替卡韦相关的常见不同程度不良反应为头痛(9%)、疲劳(6%)、眩 晕(4%)和恶心(3%)恩替卡韦治疗期间与停药后的肝炎急性发作也有报告(见【注意事项】)在国外进行的研究中,本品最常见的不良反应有:头痛、疲劳、眩晕、恶心拉米夫定治疗的患者普遍出现的不良 反应有:头痛、疲劳、眩晕在这4项研究中,分别有1%的恩替卡韦治疗的患者和4%拉米夫定治疗的患者由于不 良反应和实验室检测指标异常而退出研究根据上市后积累的药物警戒经验以及4项临床研究,对不良反应进行评估,临床研究中,1,720名慢性乙肝感染者 与失代偿肝病患者进行了双盲恩替卡韦(n=862)或拉米夫定(n=858)治疗研究,研究为期107周对照研究中, 对于恩替卡韦0.5 mg/日]679名HBeAg阳性或阴性核苷类药物初治患者,治疗中位时间为53周)、恩替卡韦 1.0mg/日(183名拉米夫定耐药患者,治疗中位时间为69周)及拉米夫定三组患者,安全性结果(包括实验室检 查指标异常)类似。
根据身体系统器官,对所有可能与恩替卡韦治疗相关的不良反应进行分类将频率分别定义为非常常见(里/10 ); 常见(>1/100至<1/10 );不常见(>1/1,000至<1/100 );罕见(>1/10,000至<1/1,000 )各频率组中的不 良反应按照其严重程度以降序排列已有乳酸血症报告,此类情况通常与肝功能失代偿以及严重疾病或药物使用有关(见【注意事项】)治疗超过48周:恩替卡韦治疗持续至中位时间96周,未发现任何新的安全问题警示语1. 乙型肝炎严重急性恶化有报告患者在停止乙肝抗病毒治疗(包括恩替卡韦)后,发生病情严重急性加剧对停止乙肝抗病毒治疗的患者, 应密切监测肝功能至少持续几个月如有必要,需重新开始抗病毒治疗2. 合并感染HIV尚未在HBV合并HIV感染并且未接受有效的HIV治疗的患者中评价恩替卡韦有限的临床经验提示,如果恩替卡 韦用于慢性乙型肝炎合并HIV感染且未经抗HIV治疗的患者,有可能出现对HIV核苷逆转录酶抑制剂的耐药因 此,不建议HBV合并感染HIV并未接受高效抗逆转录病毒治疗(HAART)的患者使用恩替卡韦开始恩替卡韦治疗 前,应该检测所有患者的HIV抗体尚未进行恩替卡韦治疗HIV感染的研究,因此,不建议将恩替卡韦用于抗HIV 治疗。
3. 乳酸性酸中毒和重度肝肿大伴脂肪变性有单独核苷类似物治疗或与抗逆转录病毒药物联合使用后发生乳酸性酸中毒和肝肿大伴脂肪变性、甚至死亡的病例报告发生此类事件的大部分患者为女性肥胖和延长使用核苷类药物可能是此类不良事件的危险因素存在这些 危险因素的任何患者,在使用核苷类似物药物治疗肝脏疾病时,均应特别注意;然而,此类事件也曾发生在不存在 这些危险因素的患者中接受恩替卡韦治疗的患者,有乳酸酸中毒报道,多和肝功能失代偿或其他严重疾病或药物暴露相关肝功能失代偿 患者乳酸酸中毒的风险较高如果有临床或实验室检查结果提示其发生了乳酸性酸中毒或明显的肝脏毒性(可能包 括肝肿大和脂肪变性,甚至氨基转移酶也未见明显升高)时,应暂停服用本品注意事项:肾功能不全的患者肌酐清除率< 50ml/min,包括血透析或CAPD的患者,建议调整恩替卡韦的给药剂量(见【用法用量】)肝移植受体患者恩替卡韦治疗肝移植受体的安全性和有效性尚不清楚如果认为肝移植受体需要接受恩替卡韦治疗,其曾经或正在 接受可能影响肾功能的免疫抑制,如环抱菌素或他克莫司的治疗,应在恩替卡韦给药前及给药过程中严密监测肾功 能见【药代动力学】)耐药性和拉米夫定治疗失效患者的特别注意事项HBV聚合酶区的拉米夫定耐药位点突变可能会导致继发突变,包括恩替卡韦耐药相关位点的突变。
少数拉米夫定治疗失效的患者在基线时就存在恩替卡韦耐药相关位点rtT184、rtS202和rtM250的突变拉米夫 定耐药的患者随后发生恩替卡韦耐药的风险高于无拉米夫定耐药患者在拉米夫定治疗失效研究中,恩替卡韦治疗 1, 2, 3, 4和5年后,恩替卡韦基因型耐药的累积发生率分别为6%, 15%, 36%, 47%和51%儿童患者基线HBV DNA > 8.0 log10 IU/ml的儿童患者中观察到了较低的病毒学应答率(HBV DNA < 50 IU/ml)oR有 当潜在获益超过对儿童的风险(例如耐药)时,这些患者才应用恩替卡韦因为有些儿童患者可能需要长期、甚至 终生治疗慢性活动性乙型肝炎,要考虑到恩替卡韦对未来治疗选择的影响患者须知患者应在医生的指导下服用恩替卡韦,并告知医生任何新出现的症状及合并用药情况应告知患者如果停药有时会 出现肝脏病情加重,所以应在医生的指导下改变治疗方法患者在开始恩替卡韦治疗前,需要进行HIV抗体的检测应告知患者如果感染了 HIV而未接受有效的HIV药物治 疗,恩替卡韦可能会增加对HIV药物治疗耐药的机会(见【警示语】)使用恩替卡韦治疗并不能降低经性接触或污染血源传播HBV的危险性。
因此,需要采取适当的防护措施若内包装开封或破损,请勿使用孕妇及哺乳期妇女用药】恩替卡韦对妊娠妇女影响的研究尚不充分只有当对胎儿潜在的风险利益作出充分的权衡后,方可使用本品目前尚无资料提示本品能影响HBV的母婴传播,因此,应采取适当的干预措施以防止新生儿感染HBV恩替卡韦可从大鼠乳汁分泌但人乳中是否有分泌仍不清楚,所以不推荐服用本品的母亲哺乳儿童用药】2岁至<18岁儿童患者的临床数据来源于恩替卡韦国外的临床试验老年患者用药】由于没有足够的65岁及以上的老年患者参加本品的临床研究,尚不清楚老年患者与年轻患者对本品的反应有何不 同其他的临床试验报告也未发现老年患者与年轻患者之间的不同恩替卡韦主要由肾脏排泄,在肾功能损伤的患 者中,可能发生毒性反应的危险性更高因为老年患者多数肾功能有所下降,因此应注意药物剂量的选择,并且监 测肾功能药物过量】目前尚无使用本品过量的相关报道在健康人群中单次给药达40毫克或连续14天多次给药20mg/天后,未观察 到不良事件发生的增多如果发生药物过量,须监测患者的毒性指标,必要时进行标准支持疗法单次给药1.0mg恩替卡韦后,4个小时的血液透析可清除约13%的恩替卡韦。
药理毒理】本品为鸟嘌吟核苷类似物,对乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐, 三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌吟核苷竞争,恩替卡韦三磷 酸盐能抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的所有三种活性:(1)HBV多聚酶的启动;(2)前基因组mRNA逆转录负链的形成; (3)HBV DNA正链的合成 恩替卡韦三磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数(Ki)为0.0012|jM恩替卡韦三磷酸盐对细胞的a、B、8DNA多聚酶和线粒体yDNA多聚酶抑制作用较弱,Ki值为18至160pMo。












