第11章-药物遗传学讲义教材.ppt

第 十 一 章 药 物 遗 传 学 第一节 药物反应的遗传基础 第二节 药物代谢异常的遗传变异 第三节 生态遗传学 第四节 药物基因组学 第五节 药物表观遗传学2021/12/31DifferentialdrugefficacyDifferentpatientswithsamediseaseSamedrugSamedose遗传因素环境因素2021/12/31患同样疾病的不同个体对同一药物同一剂量反应不同的现象药物特应性：从单基因角度研究药物与遗传间的关系，尤其是遗传因素引起的异常药物反应药物遗传学(pharmacogenetics)几个概念从基因组整体角度研究药物与遗传的关系，研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系药物基因组学(pharmacogenomics)Hanzlik临床观察（1913年）： 300例男性摄入水杨酸钠产生不良反应的总药量不同:65130g：2/33.25g：少数130g：少数受遗传因素控制2021/12/31第 一 节 药物反应的遗传基础 药物摄入机体后，经过吸收、分布，仅有一部分药物与靶细胞（受体）相互作用，发生药效，大部分药物经过降解或转化排出体外药物反应的遗传基础表现在：药动学：遗传因素对药物吸收、分布、生物转化和排泄影响。

药效学：遗传因素对药物发挥作用大小的影响2021/12/31药物代谢的过程生物转化的主要方式遗传因素对药动学的影响遗传因素对药动学的影响2021/12/31药物代谢(解毒)，是机体摄入药物后，在体内经历的过程药物代谢的过程？1吸收分布生物转化排出体外循环系统作用部位化学变化药物消除2021/12/31相反应 通过氧化、还原和水解反应, 在底物加上(脱去)化学基团转化药物失去药理活性 如P450氧化酶氧化异喹胍(降压药)反应相反应 相产物与内源性小分子物质结合药物脂溶性, 极性, 水溶性易于排出 如硫酸、醋酸等与相产物结合生物转化方式?22021/12/31l药物转化的反应均是在酶的催化下完成的遗传因素对药动学影响3l药物在血液循环中一般与血浆蛋白结合血浆蛋白基因突变血浆蛋白结构或量改变 血浆蛋白与药物结合改变药物代谢效率和药效改变酶基因突变正常药物代谢酶的减少延缓或减少一些药物的代谢药物中毒back2021/12/31药效学主要研究药物对机体的作用及作用机制.基因突变受体结构、数目缺陷或受体下游效应蛋白缺陷影响药物的效力 遗传因素对药效学的影响 2021/12/31基因突变药物代谢效率降低影响药物的效力异常药物反应异常药物反应主要受单基因变异的影响，大多是AR；也不排除多基因作用。

back2021/12/31第二节 药物代谢异常的遗传变异2021/12/31一、琥珀酰胆碱敏感二、异烟肼慢灭活三、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症四、异喹胍-金雀花碱多态性五、恶性高热本节内容2021/12/31l肌肉松弛药，可阻断神经冲动，使骨骼肌松弛，便于手术，是辅助麻醉药 作用时间很短，呼吸肌麻痹而致呼吸暂停仅2-3 min，很快被血浆和肝脏中的伪胆碱酯酶水解成为琥珀酰单胆碱而失效 伪胆碱酯酶基因突变 琥珀酰胆碱“敏感”呼吸停止持续1小时 以上，可导致死亡2021/12/31 伪胆碱酯酶基因突变血中伪胆碱酯酶活性琥珀酰胆碱降解速度作用时间持续的呼吸肌麻痹2021/12/31l伪胆碱酯酶仅作用于琥珀酰胆碱，不使用这种药物时，突变个体无任何症状这种敏感型为AR遗传2021/12/31伪胆碱酯酶基因的变异型名称(缩写)突变酶活性(%)发生率正常(Eu)无正常96%非典型(Ea)70GATGGT(天冬70甘)351/3500沉默型(Es)117GGGGGAG(117frameshift)01/10万K变异型(Ek)539CCAACA(丙539苏)661/15万耐氟化物型(Ef)(苏243蛋)551/100伪胆碱酯酶由4个相同亚单位构成，基因全长80kb，定位于3q26.1-26.2，已检出若干变异型back2021/12/31 异烟肼：抗结核药物。

代谢：异烟肼乙酰化异烟肼失活排出2021/12/31乙酰基转移酶NAT2基因,8p-q显性纯合子杂合子快失活者隐性纯合子慢失活者肝细胞表达不同药物反应N-acetyl transferase 2 1.遗传变异2021/12/31快失活者慢失活者l半衰期4580min;l较多乙酰化异烟肼水解为异烟酸和乙酰肼肝毒性物质异烟肼性肝炎l半衰期24.5h;l异烟肼与VitB6作用失活，引起神经损害，引发多发性神经炎l预防：补充VitB62.临床表现（副作用）2021/12/31异烟肼灭活过程异烟肼+CH3COSCoA乙酰化异烟肼+HSCoA 异烟酸 +乙酰肼在肝脏中乙酰化酶对肝脏有毒害，可以产生肝坏死 在体内与VB6发生反应，使VB6失活，从而导致VB6缺乏，引起神经损害back2021/12/31 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症即伯氨喹啉敏感症，患者遗传性缺乏G6PD患者平时无症状蚕豆病服用伯氨喹啉类药物或食用蚕豆后血红蛋白尿、黄疸,贫血等急性溶血反应2021/12/31 作用：在红细胞酵解过程的戊糖旁路代谢中，G6PD催化6-磷酸葡萄糖脱氢，经辅酶(NADP)传递给谷胱甘肽，使之由氧化型(GSSG)变为还原型(GSH)。

1.G6PD作用 GSH的作用：GSH通过使红细胞膜上及血红蛋白内的巯基免受氧化作用，维持红细胞的稳定2021/12/31(谷胱甘肽还原酶)(氧化型谷胱甘肽)(还原型谷胱甘肽)(谷胱甘肽过氧化物酶)红细胞的戊糖代谢途径维持红细胞稳定G6PD：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶6PGD：6-磷酸葡萄糖脱氢酶2021/12/31维持红细胞稳定红细胞 GG-6-P6PGG6PDR5P+CO2 (氧化型)GSSG GSH (还原型)GRNADP NADPH NADP NADPHH2O H2O2基因突变2.发病机理2021/12/31 G6PD缺乏GSH含量过多的H2O2氧化Hb链的半胱氨酸中的-SHHb的4条肽链接触面不稳定而分开Hb变性 变性珠蛋白聚集并沉淀于红细胞膜内表面Heinz小体 含Heinz小体的红细胞膜变形性降低，脆性大，在脾脏微循环中不易通过，被阻塞在脾窦中，最后被巨噬细胞破坏，发生溶血性贫血2021/12/31图 G-6-PD缺乏者红细胞示Heinz小体2021/12/31G6PD缺乏产生溶血的机理G6PDNADPH生成不足GSHH2O2过多H2O2氧化Hb表面的-SH基Hb的四条链接触不稳定而散开Hb内部的-SH也被氧化导致Hb变性，形成Heinz小体，发生溶血2021/12/31此外，H2O2还可氧化红细胞膜上的-SH基，故这种红细胞易在血液中被破坏。

2021/12/31G6PD缺乏症的诱导因素抗疟药伯氨喹啉解热镇痛药乙酰水扬酸呋喃类药物呋喃丹啶其他蚕豆素砜类药物氨苯砜磺胺类药物氨苯磺胺1234562021/12/31G6PD基因位于Xq28，X连锁不完全显现遗传基因型与表型XgY：正常XGY：患者女性男性XGXG：患者XgXg：正常XGXg： 症状介于显性纯合子与隐性纯合子之间3. 遗传基础 2021/12/31 异喹胍降压药；金雀花碱催产及抗心律失常药两者代谢都是受控于同一种酶细胞色素氧化酶超家族(P450基因)的成员P4502D6(CYP2D6)CYP2D6基因多态，酶活性不同，代谢速率不同2021/12/311.CYP2D6有两种不同表型l弱代谢者(poormetabolizers,PM)：占白种人群510，AR,基因突变或缺失，酶活性降低l强代谢者(extensivemetabolizers,EM)：占白种人群大多数，正常纯合子或杂合子，酶活性正常2021/12/31l待测个体晚上口服标准剂量异喹胍后，收集8小时的尿，用气相色谱测定异喹胍及其代谢产物4-羟基异喹胍的量，按下式计算异喹胍的代谢率（MR）：2. 检测两种不同代谢型的方法尿中异喹胍的量尿中4-羟基异喹胍的量MR =MR 12.6，为 PMMR 12.6，为 EM2021/12/31lPM个体在服用异喹胍降压时，可能出现严重的低血压。

lPM孕妇服用金雀花碱催产时，会出现严重产科并发症（子宫强直，胎盘早剥，过急分娩等）3.PM和EM的临床表现EM个体服用金雀花碱作为抗心率失常药时,则可能由于达不到足够的血浆浓度，不能达到理想的治疗效果2021/12/31PM发生率的种族差异： 白种人中频率较高，黄种人中频率较低民族PM频率(%)白种人310中国人0.71.1日本人02.3西非人08非裔美国人1.92021/12/31CYP2D6：属于CYP家族(22q13.1)， 具有遗传多态，等位基因8个，AR除了野生型的等位基因(D6wt)外，其他突变基因CYP2D6活性不同程度降低4. CYP2D6多态性与药物效应2021/12/315. CYP2D6突变临床意义指导用药 例去甲替林经CYP2D6代谢解毒 EM: 75-150mg/d PM: 10-20mg/dback2021/12/31l恶性高热：全身麻醉时发生的罕见并发症患者应用全身性麻醉剂或肌肉松弛剂时，出现肌强直,心动过速、出汗、发绀、呼吸困难、电解质紊乱，体温升高42,溶血性凝血，神经系统障碍，甚至心脏停博致死及时注射普鲁卡因或普鲁卡因胺2021/12/31 基因突变 Ca2+释放通道蛋白（ryanodine受体）失活 Ca2+过量释放 肌浆内Ca2+急剧增高 肌肉收缩，代谢亢进，体温升高遗传基础 RYR1基因(19q13.1-q13.2)突变所致。

2021/12/31 第三节 生态遗传学2021/12/31 生态遗传学（ecogenetics）：研究群体中不同基因型个体对各种环境因子的特殊反应方式和适应特点的遗传基础乳糖不耐受酒精中毒1-抗胰蛋白酶缺乏症吸烟与肺癌2021/12/31婴儿：乳糖 葡萄糖+半乳糖乳糖酶成人: 乳糖酶活性 乳糖贮留在结肠内 乳酸+氢+CO2 肠积气、肠鸣、腹胀、腹泻等 遗传方式不清楚2021/12/31成人低乳糖酶症在某些亚洲人群频率很高,约17%中欧和北欧人群存在一种突变型,到成年期仍能继续保持乳糖酶活性乳糖酶基因定位于2号染色体，其等位基因为引起乳糖酶持续性（LAC+P）和乳糖限制性（LAC+R）LAC+P为显性，但不是所有LAP+R纯合子均出现乳糖吸收障碍的临床症状2021/12/31症状：面红耳赤，皮温升高，脉搏、心率加快CH3CH2OH 乙醇CH3CHO 乙醛 ADH（乙醇脱氢酶）CH3COOH 乙酸 ALDH（乙醛脱氢酶）酒精中毒症状肾上腺素、去甲肾上腺素2021/12/31ADH1(链)、ADH2(链)、ADH3(链)基因：4q22 ADH是二聚体，由、三种多肽亚基中的任意2个组合而成ADH基因ADH2具有多态性，多数白种人ADH12为11，90%黄种人ADH22为22。

22活性为11的100倍 黄种人蓄积乙醛快，易现酒精中毒症状 2021/12/31ALDH基因ALDH同功酶ALDH2活性ALDH1活性ALDH1（胞质）ALDH2（线粒体）白种人中几乎无ALDH2功能缺失者黄种人中约50%的个体有ALDH2缺失 乙醛的主要代谢酶2021/12/31lADH2（22）及ALDH1者对酒精最敏感；lADH2（11）及ALDH1者次之；lADH2（11）及ALDH2者最不敏感2021/12/311-抗胰蛋白酶缺乏症（1-AT缺乏症）：1-AT遗传性缺乏所引起的疾病，AR它与肺气肿和慢性阻塞性肺病（COPD）密切相关 1-抗胰蛋白酶：蛋白酶抑制剂，能抑制以嗜中 性粒细胞弹性蛋白酶为主的蛋白水解酶的活性2021/12/31慢性支气管炎合并肺气肿或者支气管哮喘统称为慢性阻塞性肺疾患(chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)慢性阻塞性肺疾患2021/12/311-AT基因：14q32.1l常见基因突变型：S型、Z型lMM型。