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第14章肾上腺皮质激素及性激素AdrenocorticalHormones概述 由内分泌腺或内分泌细细胞分泌产产生的高效化学信息传递传递 物质质，经组织经组织 液或血液传传送到机体的各部位，对对所作用的靶细细胞(target cell)的生理活动动起着兴奋兴奋 性或抑制性作用 内分泌系内分泌系统统统统 有的比较较分散，如消化道粘膜散在的内分泌细细胞；下丘脑脑的神经经内分泌细细胞；肾脏肾脏 的内分泌细细胞.有的集中，形成腺体：如垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾肾上腺、胰岛岛、性腺 内分泌腺：无导导管，活性化学物质质直接分泌进进入血管，循环环至全身发挥调发挥调节节作用 4.促进进生殖器官的发发育成熟，调节调节 受精、着床、妊娠以及泌乳等生殖过过程 5.与神经经系统统密切配合使机体更好地适应应环环境变变化激素药药物用于因内分泌失调调引起的疾病,如胰岛岛素、 性激素、肾肾上腺皮质质激素等14.1 甾体化学（Steroid ）14.1.1甾体的结结构和立体化学14.1.1甾类的立体化学 甾类类的化学结结构均具有由A、B、C、D四个环环稠合而成的环环戊烷烷并多氢氢菲母核A、B、C环环构成部分氢氢化的菲环环，D环为环为 五元环环戊烷烷。

通常在A/B环环稠合处处（C-10）及C/D环环稠合处处(C-13)各有一个角甲基，角甲基通常用实线实线 表示多数甾类类在D环环17位有侧链侧链 实际实际 上主要有A/B环为顺环为顺 式和反式两种稠合方式，其特征为为5-H的取向甾类类化合物由此分为为5-系和5-系两大类类天然甾类类激素均属5-系，四个环环之间间均为为反式稠合反-反-反-反-反顺顺-反-反-反-反 5 系 5 系雌甾烷类（18C原子）孕甾烷类（21C原子）雄甾烷类（19C原子）14.1.1甾体的分类和命名14.1.2.1分类甾体药药物的分类类雄性激素雌性激素孕激素性激素按作用分类盐皮质激素糖皮质激素肾上腺皮质激素14.1.2.1命名 甾类类命名时规时规 定了几个最基本的碳环环母体烃烃的名称，例如：5-雄甾烷烷（19C原子），5-雌甾烷烷（18C原子），5-孕甾烷烷（21C原子） ，命名时时，可看作相应应碳环环母烃烃的衍生物来命名用烯烯表示部分未饱饱和甾类类化合物取代基的构型-位置-名称-母核-官能团团17-羟羟基-雄甾-4-烯烯-3-酮酮命名举举例 孕甾-4-烯烯-3，20-二酮酮雌二醇雌甾-1，3，5（10）-三烯烯-3，17-二醇17-羟羟基-6-甲基孕甾-4，6-二烯烯-3，20-二酮酮醋酸酯酯 醋酸甲地孕酮酮19-去甲基-17-羟羟基雄甾-4-烯烯-3-酮酮苯丙酸酯酯 苯丙酸诺龙诺龙甾类药类药 物的合成 甾类药类药 物的获获得： 动动物脏脏器提取法-已成为历为历 史 全合成法-仅仅限于个别别化合物 常用方法： -仿生合成，如黄体酮酮模仿体内方法，通过过17步反应应得到 -以植物皂甙为甙为 原料的半合成法 -全合成法14.2肾上腺皮质激素是肾肾上腺皮质质受到脑脑垂体前叶分泌的促肾肾上腺激素的刺激所产产生的一类类激素 到目前为为止,共分离到47种甾类类物质质,其中7种化合物生物活性最强,例如可的松(Cortisone)、氢氢化可的松(Hydrocortisone)、醛醛固酮酮(Aldosterone)等。

14.2.1 发现与发展主要天然肾肾上腺皮质质激素及结结构特点 可的松、氢氢化可的松主要调节调节 糖、脂肪和蛋白质质的生物合成及代谢谢，具有抗炎、抗风风湿作用，称为为抗炎皮质质激素，由于主要影响糖代谢谢，对对水盐盐代谢谢影响小，也称糖皮质质激素 醛醛固酮酮主要调节调节 机体水盐盐代谢谢，维维持电电解质质平衡，留钠钠排钾钾作用，影响体内盐盐水 平衡，称为盐为盐 皮质质激素 治疗肾疗肾 上腺皮质质功能紊乱、自身免疫性疾病、变态变态 反应应性疾病 皮质质激素的副作用，长长期使用皮质质激素使水盐盐代谢谢紊乱、负负氮平衡、加重感染引起并发发症醋酸氢化可的松(HydrocortisoneAcetate) 化学名：11,17,21-三羟羟基-孕甾-4-烯烯-3,20-二酮酮-21-醋酸酯酯 用途：临临床用于肾肾上腺皮质质功能减退症，严严重感染并发发的毒血症，自身免疫性疾病，过过敏性疾病等也有一定的盐盐皮质质激素活性，长长期应应用可引起水钠钠潴留、水肿肿等多种副作用 化学结结构改造 提高药药物的选择选择 性，加强糖皮质质激素作用，减少和消除盐盐皮质质激素作用副作用：有影响水盐盐代谢谢的作用，使钠钠离子从体内排出困难难而发发生水肿肿，引起一些并发发症，产产生皮质质激素增多症等。

糖皮质激素的结构改造酯酯化：前药药氢氢化可的松醋酸酯酯氢氢化可的松琥珀酸钠钠地塞米松磷酸钠钠C-21位的修饰饰不改变变糖皮质质激素活性氢氢化泼泼尼松泼泼尼松A 环环（1位双键键引入）抗类风类风 湿和抗变态变态 活性强于母体,而副作用较较低6 -甲基氢氢化泼泼尼松6 氟氢氢化泼泼尼松B 环环（6位取代有效，增强抗炎活性）9 -氟氢氢化可的松B 环环（9位F代）抗炎作用增强约约十倍，但是钠钠潴留作用增强约约125倍，多以软软膏供外用，治疗疗皮脂溢性皮疹等 C环环C11-OH是必须须的，C11也可以是羰羰基醋酸曲安奈德醋酸肤轻轻松D环环1、C16 羟羟基化 引入9-F的同时时引入16-OH可减低钠钠潴留作用，16-OH及17-OH与丙酮缩酮缩 和生成缩酮缩酮 能提高抗炎作用例如醋酸曲安奈德抗炎作用增强约约5倍，几无钠钠潴留作用 引入 ，6-F ，9-F，16-OH,并将16-OH及17-OH与丙酮缩酮缩 和生成缩酮缩酮 例如醋酸氟轻轻松抗炎作用比氢氢化可的松约约强100倍，制成软软膏外用，用于各种皮炎、皮肤病地塞米松 倍他米松D环环2、C16 甲基的引入为为了稳稳定17-酮酮醇侧链侧链引入9-F的同时时引入16-CH3可减低钠钠潴留作用，地塞米松(Dexamethasone) 抗炎作用增强,钠钠潴留作用轻轻微，为临为临 床上常用的抗炎皮质质激素.14.3雄性激素和同化激素 内源性雄激素是由胆固醇作起始物在睾丸和肾肾上腺皮质质内合成。

雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性 -雄性副性征 -促进进蛋白质质合成 雄性激素促进进男性性器官及副性征的发发育、成熟，对对抗雌激素抑制,抑制子宫宫内膜生长长及卵巢,垂体功能临临床上用于内源性激素分泌不足的补补充治疗疗； 具有蛋白同化作用促进进蛋白质质合成和骨质质形成,刺激骨髓造血功能,以及蛋白质质代谢谢,从而使肌肉增长长,体重增加 对对雄性激素的结结构改造发发展了蛋白同化激素，雄性激素的副作用减小临临床上用于治疗疗病后虚弱；营营养不良；消耗性疾病等1.雄性激素 睾酮酮(Testasterone)是睾丸分泌的激素，它在消化道内易被破坏，口服无效注射剂为剂为 其油溶液，作用维维持时间时间 短 结结构特点：C10-含角甲基（C19-CH3）；4-烯烯-3-酮结酮结 构；C17含OH或O 睾酮酮口服易吸收，但在肝脏脏迅速被灭灭活，所以口服实际实际 无效怎样样改进进？睾酮酮的结结构修饰饰一、酯化 1、酯化后不易代谢，稳定性 提高 2、酯化后脂溶性增加，长效二、 17-烃基的引入结论：甲基睾丸素可以口服原因：改变17 -羟基的性质 仲醇 叔醇甲睾酮(Methyltestosterone) 化学名：17-甲基-17-羟基-雄甾-4-烯-3-酮 用途：甲睾酮为 雄性激素，可口服。

临床用于男性性腺机能减退症，无睾症和隐睾症；妇科子宫肌瘤、子宫内膜异位症等蛋白同化激素 蛋白同化作用，指可以促进进蛋白质质合成，减少蛋白质质分解代谢谢，使体重增加，肌肉发发达，同时时促进钙进钙 、磷的吸收，促进进骨细细胞间质间质 形成，加速骨钙钙化睾酮酮曾作为为同化激素用于临临床，但有很强的雄激素活性，不是理想的同化激素 睾酮酮化学结结构中去除19位甲基，同化作用增强，雄性激素活性降低例如苯丙酸诺诺龙龙(NandrolonePhenylpropionate)用于临临床1、2-取代甲基睾酮类 羟甲烯龙同化活性：3倍雄激素活性：1/2 司坦唑醇同化活性：30倍2、19-去甲基睾丸素类苯丙酸诺龙肌注同化激素苯丙酸诺龙 (NandrolonePhenylpropionate) 化学名：17-羟基-雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯 19位去除甲基，同化作用增强，雄性激素活性降低临床用于慢性消耗性疾病、严重灼伤、手术前后、骨折不易愈合等.雄性激素的构效关系 5-雄甾烷烷是雄激素的基本结结构，甾类类骨架是必须须的 17-羟羟基对对雄性激素的活性是重要的17-烷烷基具有口服活性 3-酮酮和3-OH的引入能增强雄激素活性。

2位引入羟亚羟亚 甲基，能增加同化活性，19-去甲雄激素能增加同化活性与雄激素活性的比值值14.4雌激素 由雌性动动物卵巢分泌,促进进雌性动动物等第二性征的发发 育和性器官成熟，还还与孕激素一起完成性周期、 妊娠、哺乳等临临床上用于治疗疗女性性功能疾病、更年期综综合症、骨质质疏松症 雌激素是甾类类激素中最早发现发现 的30年代,从孕妇妇尿液中分离得到雌二醇/雌酚酮酮/雌三醇后知前两种是卵巢分泌的原始激素，雌三醇为为代谢产谢产 物三者的活性为为100：10：3雌二醇 雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17-二醇 结构特点：C19-去甲基；A环为 芳香环；C3-OH；C17-OH 雌二醇口服无效原因是部分被肠肠道的微生物降解，在肠肠道被迅速吸收一部分，但在肝脏脏很快被代谢谢结构改造目标 雌二醇已经经具有足够够的活性，1081010mol/L浓浓度下就有生理作用 化学结结构改造时时考虑虑的问题问题 不是药药效，而是如何使用方便、副作用小雌性激素的结结构改造1、酯化(成为前药，长效）苯甲酸雌二醇戊酸雌二醇雌二醇二丙酸酯2、炔化和醚化（可以口服）炔雌醇 炔雌醚长效口服雌激素己烯雌酚（反式）非甾雌激素：Schucler（1946年）提出，分子中在一刚刚性甾体母核二端的富电电子基团团（-OH，2等）之间间的距离应应在0.855nm，而分子宽宽度应为应为 0.388nm。

己烯雌酚(Diethylstilbestrol) 化学名：(E)-4,4-(1,2-二乙基-1,2-亚亚乙烯烯基)双苯酚 己烯烯雌酚结结构中有双键键，反式供药药用途 为为全合成的非甾雌激素，可口服 用途与雌二醇相同，也用于应应急避孕药药和前列腺癌 其它：丙酸己烯烯雌酚、磷酸己烯烯雌酚 雌激素拮抗剂剂（目的：纠纠正生育过过程和治疗肿疗肿 瘤等） 阻抗型雌激素：与靶组织组织 的雌激素受体相互作用，如雌三醇，由于从受体解离太快，因而不能产产生强的雌激素作用 具三苯乙烯结烯结 构的抗雌激素 芳香化酶抑制剂剂氯氯米芬 ：治疗疗不孕症 他莫昔芬：治疗疗乳腺癌雷洛昔芬 三苯乙烯烯抗雌激素与雌激素受体呈现现强且持久的结结合，产产生抗雌激素-受体复合物选择选择 性雌激素受体调节剂调节剂能在乳腺或子宫宫阻断雌激素的作用，又能作为为雌激素样样分子保持骨密度，降低循环环中胆固醇水平雷洛昔芬：拮抗卵巢、乳腺雌激素的受体，激动动骨雌激素受体，用于治疗疗骨质质疏松症雄烯烯二酮酮芳香化酶芳香化酶抑制剂雌酮酮雌二醇芳香化酶抑制剂剂雄烯二酮衍生物三唑衍生物来曲唑雌性激素的构效关系 雌甾母核，A环环芳香化，3位羟羟基， 17-羟羟基是必须须的，且保持一定距离 甾类类母核不是必须须的14.5孕激素 孕激素是卵泡排卵后形成的黄体分泌的激素，黄体酮酮（Progesterone）为为天然的孕激素。

与雌激素共同维维持女性生殖周期及女性生理特征，主要用于保护护妊娠，与雌激素配伍用做口服避孕药药，也用在雌激素替补补治疗疗中,起抵消副作用 黄体酮 命名：孕甾-4-烯-3、20-二酮结构特点：C10含角甲基；4-烯-3、20-二酮；C17-含2个C的衍生物1.黄体酮及其衍生物黄体酮酮口服从胃肠肠道吸收，在肝脏脏被迅速破坏，所以只能用油剂剂注射如何解决？孕激素结结构修饰饰以及构效关。