24硫酸氢氯吡格雷片原研处方工艺分析.docx

匚 概述硫酸氢氯毗格雷片（ClopidogrelBisulfate Tablets），本品由赛诺菲开发，商品名 为波立维（Plavix?）同时本品是世界卫生组织指定的基本药物之一氯毗格雷 是一种血小板聚集抑制剂1997年11月17日，美国食品药物监督管理局（FDA） 批准赛诺菲-安万特公司的Plavix （“波利维〃）用于心梗后、卒中后和确诊的外周 动脉疾病（PAD）1999年美国心脏学院及美国心脏协会关于AMI的指导总则 中提出由于氯毗格雷的安全范围大，应取代噻氯匹啶，推荐用于阿司匹林过敏或 耐药性差的患者2002年10月，美国心脏病学会和美国心脏协会（ACC / AHA） 在Circulation上公布了联合应用氯毗格雷和阿司匹林治疗不稳定心绞痛或者非Q 波心肌梗塞的修订指南它能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合，随后抑制激活ADP与糖蛋白 GPIIb/IIIa复合物，从而抑制血小板的聚集也可抑制非ADP引起的血小板聚集， 不影响磷酸二酯酶的活性氯毗格雷通过不可逆地改变血小板ADP受体，使血 小板的寿命受到影响作为噻氯匹定的乙酸衍生物，氯毗格雷具有疗效强、费用 低、副作用小等优点，主要用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症、预防 冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。

氯毗格雷是氯苄毗啶的下 一代产品，毒副作用较轻，对于阿司匹林不能耐受病人较为适合据报道其疗效 优于同类产品，且安全性高，耐受性佳•成人和老年人：通常推荐成人75mg1日1次口服给药，但根据年龄、体重、症状可50mg1日1 次口服给药，与或不与食物同服对于急性冠脉综合征的患者：-非ST段抬高性急性冠脉综合征（不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死）患者，应 以单次负荷量氯毗格雷300mg开始，然后以75mg每日1次连续服药（合用阿司 匹林75mg-325mg/日）由于服用较高剂量的阿司匹林有较高的出血危险性，故 推荐阿司匹林的剂量不应超过100mg最佳疗程尚未正式确定临床试验资料支 持用药12个月，用药3个月后表现出最大效果ST段抬高性急性心肌梗死：应以单次负荷量氯毗格雷300mg开始，然后以75mg 每日1次，合用阿司匹林，可合用或不合用溶栓剂对于年龄超过75岁的患者， 不使用氯毗格雷负荷剂量在症状出现后应尽早开始联合治疗，并至少用药4 周目前还没有研究对联合使用氯毗格雷和阿司匹林超过4周后的获益进行确 证•儿童和未成年人：尚无在儿童中使用的经验药效学特性：氯毗格雷是一种血小板聚集抑制剂，选择性地抑制二磷酸腺苷（ADP）与它的血 小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，因此可 抑制血小板聚集。

氯毗格雷必须经生物转化才能抑制血小板的聚集氯毗格雷还 能阻断其它激动剂通过释放ADP引起的血小板聚集氯毗格雷对血小板ADP受 体的作用是不可逆的，因此暴露于氯毗格雷的血小板的整个生命周期都受到影 响，血小板正常功能的恢复速率同血小板的更新一致氯毗格雷75mg，每日一次人体重复口服给药，从第一天开始明显抑制ADP诱导 的血小板聚集，抑制作用逐步增强并在3-7天达到稳态在稳态时，每天服用氯 毗格雷75mg的平均抑制水平为40%-60%,一般在中止治疗后5天内血小板聚集和 出血时间逐渐回到基线水平毒理学研究：在大鼠和狒狒进行的临床前研究中，最常见的反应为肝脏变化这些肝脏变化是 由于药品对肝代谢酶影响的结果，给药剂量为人体服用75mg/天氯毗格雷获得暴 露量的25倍人体接受治疗剂量的氯毗格雷对肝脏代谢酶没有作用大鼠和狒狒服用非常高剂量氯毗格雷，对胃耐受性有影响（胃炎，胃溃疡和/或 呕吐）以每天高达77mg/kg的剂量，小鼠服用78周，大鼠服用104周的氯毗 格雷没有发现致癌的证据此剂量的血药浓度较人类的推荐剂量（每天75mg） 大25倍经过一系列体内和体外试验证实氯毗格雷无基因毒性作用氯毗格雷对雌性大鼠和雄性大鼠的生育能力没有影响，对大鼠和兔子均无致畸作 用。

哺乳大鼠服用氯毗格雷可轻微延缓幼仔的发育药代动力学研究表明氯毗格 雷和/或其代谢物从乳汁中排泄因此，不排除氯毗格雷有直接或间接作用健康人多次口服氯毗格雷75mg以后，氯毗格雷吸收迅速母体化合物的血浆浓 度很低，一般在用药2小时后低于定量限（0.00025mg/L）根据尿液中氯毗格 雷代谢物排泄量计算，至少有50%的药物被吸收氯毗格雷广泛地在肝脏代谢主要代谢产物是羧酸盐衍生物，无抗血小板聚集作 用，占血浆中药物相关化合物的85%多次口服氯毗格雷75mg以后，该代射物 的血药浓度约在服药后1小时达峰（约为3mg/L）氯毗格雷是一种前体药氯毗格雷经氧化生成2-氧基-氯毗格雷，继之水解形成 活性代谢物（一种硫醇衍生物）氧化作用主要由细胞色素P450同功酶2B6和 3A4调节，1A1、1A2和2C19也有一定的调节作用体外已经分离出这种活性硫 醇代谢物，它可迅速、不可逆地与血小板受体结合，从而抑制血小板聚集在50-150mg的剂量范围内，氯毗格雷的主要循环代谢物的药代动力学为线性（血 浆浓度与剂量成正比）体外试验显示，氯毗格雷及其主要循环代谢物与人血浆蛋白呈可逆性结合（分别 为98%和94%），在很广的浓度范围内为非饱和状态。

人体口服14C标记的氯毗格雷以后，在5天内约50%由尿液排出，约46%由粪便 排出，一次和重复给药后，血浆中主要循环代谢产物的消除半衰期为8小时氯毗格雷75mg每日一次，重复给药后，严重肾损害病人（肌酐清除率5-15ml/min） 的主要循环代谢物的血浆浓度低于中度肾损害的病人（肌酐清除率30-60ml/min） 和健康受试者与健康受试者相比，尽管对ADP诱导的血小板聚集的抑制较低（25%），但出血时间的延长与每天服用氯毗格雷75mg的健康志愿者相同而 且，所有病人的临床耐受性良好健康志愿者及患有肝硬化（Child-Pugh class A或B）病人单剂量、多剂量服用氯 毗格雷，对氯毗格雷药效学及药代动力学进行评价结果表明，氯毗格雷75mg 每天一次连续给药10天，安全、耐受性好肝硬化病人单次服药及稳态氯毗格 雷血药浓度峰值高于健康志愿者几倍然而，肝硬化组和健康志愿者组间血中主 要循环代谢物浓度、对ADP诱导的血小板聚集的作用和出血时间的影响均相当原料药性质解离常数：pKa1 = 4.5-4.6在各溶出介质中的溶解度（20°C）：pH0.7： 259mg/mlpH2.2： 6.8mg/mlpH4.1： 0.05mg/mlpH7.8： 0.01mg/ml水：约 500mg/ml在各溶出介质中的稳定性：水：未测定。

在各pH值溶出介质中：未测定光：未测定BCS分类：11类2.上市情况 国产共6个批准文号规格为25mg、75mg、300mg其中包括原研进口本地化 产品赛诺菲公司的硫酸氢氯毗格雷片，商品名为波立维规格为75mg进口产品有马耳他公司和赛诺菲公司的硫酸氢氯毗格雷片上市，赛诺菲公司产品 商品名为波立维，规格为75mg和300mg；马耳他公司规格为75mg美国上市规格为300mg和75mg本品日本上市规格为25mg、50mg、75mg欧 洲上市规格为75mg3.原妍情况FDA指定赛诺菲公司硫酸氢氯毗格雷为参比制剂，商品名为PLAVIX，规格为 300mg日本参比制剂为赛诺菲公司的硫酸氢氯毗格雷片，规格为25mg和75mg参比制剂建议首选进口的波立维FDA橙皮书上登记的氯毗格雷化合物美国专利于1987年申请，专利号 US4847265，本应于2007年6月17日期满，后延长1374天，至2011年11月 17日期满氯毗格雷在中国没有化合物专利，但施贵宝'塞诺非后续申请了有关晶 型的专利,并且已被授权保护的晶型是II型,但I晶型没被保护.国内专利申请号 99807458其它专利还有US5576328?，专利于2014年1月31日到期； US6429210?，于 2019 年 1 月 10 日到期； US6504030，于2019年1月10日到期。

4. 处方工艺分析制剂处方处方来源：FDA，赛诺菲-安万特公司的PLAVIX规格：75mg片芯组成：甘露醇，微晶纤维素，羟丙纤维素包衣组成：羟丙甲纤维素，二氧化钛，三醋汀和氧化铁，聚乙二醇6000和氢化蓖麻油处方来源：pMDA，赛诺菲-安万特公司的PLAVIX 规格：75mg片芯组成：无水乳糖，淀粉，羟丙纤维素和二氧化硅包衣组成：羟丙甲纤维素，二氧化钛，滑石粉，二甲硅油，聚乙二醇6000和氢化蓖麻油制剂工艺可能为直接压片、包衣。