西格列汀专利技术分析.docx

西格列汀专利技术分析周琼; 马永涛; 侯琴; 赵春霖期刊名称】《《江西化工》》年(卷),期】2019(000)005【总页数】4页（P211-214） 【关键词】 西格列汀;原研专利; 授权专利【作者】 周琼; 马永涛;侯琴; 赵春霖【作者单位】 国家知识产权局专利局专利审查协作天津中心 天津300304【正文语种】 中 文随着近年来对口型糖尿病发病机理的深入研究和认识，DPP-IV成为治疗口型糖尿 病的新靶点，在此基础上开发的DPP-IV抑制剂具有良好的降血糖效果，不良反应 轻微，以独特的作用机制及良好的耐受性，被广泛应用于临床治疗目前已有西格 列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀等 10 个单剂品种上市2009 年至今，我国相继批准引进了全球新一代DPP-IV抑制剂类药物在这些DPP-IV 抑制剂中，全球销售额最高、上市最早的是默克的西格列汀［1-3］，其化合物专利 也将于2022年到期，国内已有多家药企申请了对其进行仿制，下面就围绕西格列 汀专利情况进行分析一、产业现状磷酸西格列汀（sitagliptin phosphate，商品名Januvia）简称西格列汀（西他列汀）， 化学名称为（2R）-4-氧代-4-［3-（三氟甲基）-5 , 6-二氢［1, 2,4］三唑并［4,3-a］吡 嗪-7（8H）-基卜1-（2，4，5-三氟苯基）丁烷-2-胺。

2006 年10 月，美国 FDA 批准西格列汀磷酸盐上市，此后西格列汀磷酸盐已在包 括中国的95 个国家获得批准用于治疗2 型糖尿病西格列汀作为 DPP-IV 抑制剂 中的拳头产品，2017 年西格列汀的全球销售额高达 59 亿美元，稳居降糖药全球 销售额前十位西格列汀的化合物专利将于 2022 年到期，对于西格列汀的仿制也 是众多企业争夺的项目，从2013年，陆续有企业向CDE提出了西格列汀或西格 列汀二甲双胍的仿制药申报，截止 2018 年 9 月18 日，已有 24 家中国企业向 CDE 提出了西格列汀或西格列汀二甲双胍的仿制药申报，共有 6 家企业完成西格 列汀片的人体等效性实验，包括四川珍珠制药有限公司（科伦药业）、正大天晴等， 还有四家企业的西格列汀或西格列汀二甲双胍片的人体等效性实验在进行中二、默克公司西格列汀专利分析西格列汀是默克公司 （默克公司在美国与加拿大称为默克，在其他地区称为默沙东， 本文在撰写中统一写做默克的原研产品，由于中国巨大的糖尿病药物市场，默 克公司对中国市场十分重视，以其原研产品西格列汀为主题在我国申请了一系列专 利针对默克公司在我国专利申请进行研究，有利于更好地了解默克公司对西格列 汀的保护策略。

截止2018年9月18日，在CNABS系统中查询到默克公司以及 默沙东公司在中国就西格列汀提出的专利申请共计 12 件，如下表所示： 表2-1 默克公司在中国的西格列汀专利申请公开号请日申请人法律状态专利有效 性技术主题CN1524082A2002-7-5默克公司授权有效化合物/制剂/制备方法/用 途 CN1761642A2004-3-15 默克公司授权有效制备方法 CN1832949A2004-6- 18默克公司授权有效化合物盐CN1845674A2004-8-27默克公司授权有效晶型 CN1972898A2005-4-5 默克公司,索尔维亚斯股份公司撤回失效制备方法 CN101175714A2006-1-20 默克公司撤回失效制备方法 CN101426500A2006- 4-28默克公司撤回失效联合用药CN101365432A2006-12-12默克公司授权有效 联合用药CN101932241A2009-1-15默沙东公司撤回失效联合用药/制剂 CN101959406A2009-2-23 默沙东公司撤回失效联合用药/制剂CN102573476A2010-10-12默沙东公司撤回失效联合用药/制剂CN106456998A2015-4-13 默沙东公司实质审查审中化合物盐1. 发展趋势分析 默克公司针对西格列汀的专利申请量大致可分为三个阶段，2002 年默克公司提交 了以西格列汀为主题的首件申请。

在经历了2003年的沉寂后，2004-2006年进 入了默克公司针对西格列汀布局的重要阶段，绝大部分的专利申请都是在这个阶段 提出的，反映了默克公司在该时期对西格列汀的研发热度，基本完成了西格列汀的 专利布局2007 年以后，默沙东公司主要以西格列汀与二甲双胍联用的制剂为主 题进行了申请，但上述三件均处于撤回状态默克公司最新的专利申请CN106456998A是要求保护西格列汀丹宁酸盐复合物，说明默克公司在早期关于西格列汀的化合物盐（CN1832949A西格列汀磷酸盐）基础上还在开发更多中不同 的化合物盐图2-2默克公司专利申请趋势图2. 技术主题分析图2-3默克公司专利申请分布根据默克公司专利申请的技术主题分布来看，默克公司的研究主要集中在联合用药 方面，其次为化合物的制备方法和制剂，而制剂主要侧重于联合用药的制剂研发 化合物申请也占有一定比重，主要是来自化合物盐的改进默克公司采用对化合物 的制备方法、化合物盐、新晶体、联合用药的方式后续开展研发，逐步组建了西格 列汀的外围专利，建立了严密的专利保护体系整体来看，默克公司对西格列汀的 专利技术主题类型进行了全面保护，除中间体外，基本覆盖了产品发明和方法发明 的各个技术领域，反映出默克公司完善的专利申请和保护策略。

3. 核心专利分析CN1524082A公开了西格列汀基本化合物的专利申请，于2006年获得授权随 后，CN1761642A公开了西格列汀制备工艺的专利申请，主要是通过金属铑的配 体络合物等催化剂进行催化，构建西格列汀分子中的手性氨基，于2007年获得授 权；CN1832949A公开了西格列汀磷酸盐专利申请，CN1845674A公开了西格 列汀磷酸盐晶体的专利申请，CN101365432A公开了西格列汀与二甲双胍药物组 合物的专利申请，相继获得授权三、西格列汀国内授权专利分析 截止2018年9月，涉及西格列汀的中国专利申请在中国获得授权案件共计85件 从图3-7可以看出，西格列汀中国授权专利申请技术主题分布与西格列汀中国专 利申请技术主题分布类似，中间体和制备方法占据了授权专利的67%图3-7 西格列汀中国授权专利申请技术主题分析3.1 涉及西格列汀制备方法的授权专利分析 在目前已授权的中国专利申请中，西格列汀及其中间体的制备是授权量最多的技术 主题，其次是制备方法的技术主题西格列汀分子式中存在一个R构型的手性碳原子，药物的手性纯度直接影响药物的吸收和疗效，因此对于手性药物，提供一种 制备纯的单一构型的方法具有重要的作用。

目前对于制备方法的改进主要涉及R 构型的手性碳原子的构建，包括以下三个方面：一是通过合成消旋的西格列汀后， 经过手性拆分得到R构型西格列汀，如CN101928289A中公开了用樟脑磺酸或 者酒石酸拆分消旋体来获得R构型西格列汀；CN101824037 A中公开了采用D 构型的有机酸拆分剂，对混旋的西格列汀游离碱进行拆分另一种方法是通过烯胺 中间体经不对称氢化还原得到其合成的关键在于烯胺中间体(2Z)-4-氧代-4-［3- (三氟甲基)-5，6-二氢-［1, 2，4］三唑并［4，3-a］吡嗪-7(8H)-基卜1-(2，4,5-三 氟苯基)丁-2-烯-2-胺(式II)的不对称氢化还原如CN1761642A和CN1972898A中公开了由烯胺中间体式不对称合成西格列汀的方法，所用的金属 前体为铑或者铱络合物，如[Rh(COD)CI]2，配体为手性二茂铁基双膦配体 CN105315286A中公开了在手性金属络合物Ru(R-BINAP)(O2CCH3)2以及铵盐 的存在下，在醇溶剂中对烯胺中间体式进行氢化反应不对称合成西格列汀三是通 过获得(3R)-N-叔丁氧羰基-3-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸或其甲酯、乙酯关 键中间体。

如CN102574856A中公开了通过使用简单和可靠的拆分技术来提供对 映体富集的P-氨基酯，将作为中间体用于合成对映体富集的西格列汀游离碱及其 盐；CN102153559A中公开了以L-天冬氨酸为原料，经过一系列反应获得上述手 性中间体；CN105061434A公开了由易得的S-环氧氯丙烷或R-环氧氯丙烷制备 N-芳甲基-2S-氰基甲基吖啶(口)构建西格列汀磷酸盐的手性中心；CN103319487A中公开了使用L-苯甘氨醇作为手性诱导剂来制备西格列汀此外， 授权专利申请 CN103819475A、CN104693207A、CN103483340A、 CN102757431A、CN102702205A、CN102627648A、CN104130264A 也涉 及西格列汀的制备方法3.2 涉及西格列汀中间体的授权专利分析在目前西格列汀中间体的授权专利申请中，(3R)-3-取代胺基-4-(2,4 , 5-三氟苯 基)-丁酸衍生物(CN102199102A、CN102126976A、CN102093245A、 CN102030683A、CN106748888A、CN105017081A、CN105008324A、 CN104447374A、CN103755596A、CN103717570A、CN1036088328A、 CN103403008A、CN103172539A)和(R)-3-氨基-4-(2,4 , 5-三氟苯基)-丁酸衍 生物(CN105018440A、CN102485718A、CN102363599A、CN102391142A、 CN104805069A、CN104130149A、CN105254519A)作为合成西格列汀的关键 中间体，有大量申请授权。

与制备方法相同，对于上述中间体制备方法的改进，主 要还是集中在手性碳原子的构建此外，涉及中间体7-［1-氧代-3-(1R-1-取代胺基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-烯基］-3-三氟甲基-5，6，7，8-四氢-1，2，4-三唑［4,3-a］吡嗪有 5 件专利申请授权(CN104418861A、CN102838603A、 CN102603749A、CN101570538A、CN104447753A)2,4, 5-三氟苯乙酸作 为西格列汀常用的起始原料，也有4件专利申请授权(CN101429115A、 CN103553900A、CN102584565A、CN103012111A)涉及中间体 4-(2，4，5-三氟苯基)-3-氧代丁酸衍生物有4件专利申请授权(CN102320957A、 CN103058856A、CN103910634A、CN102503829A)3.3 涉及西格列汀制剂的授权中国专利申请 涉及西格列汀制剂的授权专利申请，共5件，主要集中于缓释制剂的研究其中 有3件为深圳翰宇药业股份有限公司的专利申请(CN104473929A、 CN103655570A、CN103027898A)，全部为缓释制剂。

1件为海南华益康药业 有限公司的专利申请(CN1047713777A)，涉及口服速释制剂1件为永进药品工 业株式会社的专利申请(CN102548544A)3.4 涉及西格列汀化合物的授权中国专利申请 涉及西格列汀化合物的授权专利申请共有5件，其中2件为默克公司的申请，分 别涉西格列汀的化合物结构、以及西格列汀的磷酸盐西安交通大学专利申请 CN105503883A对降血糖药物西格列汀的化学结构进行衍化，在其结构中引入NO 供体结构，得到西格列汀-硝酸酯杂合体，其仍具有降血糖活性，并且在降血 糖的同时释放NO,从而改善糖尿病状态下NO功能缺损而诱发的血管等病变南京华威医药科技开发有限公司专利申请CN103788070A，选用DPP-4抑制剂 及其衍生物、。