食品毒理学：第3章 外源化学物在体内的生物转运.ppt

第三章第三章 外源化学物在体内的生物外源化学物在体内的生物转运转运第一节第一节 生物转运生物转运第二节第二节 吸收吸收第三节第三节 分布分布 第四节第四节 排泄排泄第五节第五节 毒物动力学毒物动力学毒物的处置与毒物的处置与ADMEADME过程过程 外源化学物在体内的外源化学物在体内的动态变化化过程程(ADME(ADME过程程) )，，统称称为毒物毒物动力学力学( (毒毒动学，学，toxicokinetics)toxicokinetics)代谢代谢(metabolism)(metabolism) 分布分布(distribution)(distribution) 吸收吸收(absorption)(absorption) 排泄排泄(excretion)(excretion) 生生物物转转运运生生物物转转化化量量变变质质变变消消除除外源化学物在体内的动态变化过程外源化学物在体内的动态变化过程研究研究ADME过程的意义过程的意义了解毒物在体内的了解毒物在体内的过程程•为中毒机理研究提供中毒机理研究提供线索索•为急救和治急救和治疗措施提供参考措施提供参考•提供接触生物学提供接触生物学标志和中毒志和中毒诊断指断指标第一节第一节 生物转运生物转运 生物生物转运是指外源化学物主要依据物理学运是指外源化学物主要依据物理学规律，律，本身不本身不发生化学生化学结构改构改变，从接触部位吸收，，从接触部位吸收，转运运进入血液、再入血液、再转运至运至组织与与脏器、器、 最最终转运到运到排泄器官离开机体排泄器官离开机体过程。

程 外源化学物的吸收、分布和排泄外源化学物的吸收、分布和排泄过程是通程是通过由由生物膜构成的屏障的生物膜构成的屏障的过程生物膜细胞膜细胞器膜生物膜的结构生物膜的结构生物膜主要由脂生物膜主要由脂质和蛋白和蛋白组成，生物膜表面也含有少量的糖生物膜的基本成，生物膜表面也含有少量的糖生物膜的基本结构是构是连续的脂的脂质双分子双分子层排列，流排列，流动镶嵌模式就是嵌模式就是对生物膜生物膜结构的一般概构的一般概括膜蛋白可以是括膜蛋白可以是结构蛋白、受体、构蛋白、受体、酶、、载体和离子通道等体和离子通道等 生物膜主要有三个功能：生物膜主要有三个功能：•一是：一是：隔离功能，包隔离功能，包绕和分隔内和分隔内环境；境；•二是：二是：进行很多重要生化反行很多重要生化反应和生命和生命现象象 的的场所；所；•三是：三是：内外内外环境物境物质交交换的屏障的屏障转运方式转运方式被被动转运运主动转运主动转运简单扩散简单扩散 滤过滤过易化扩散易化扩散膜动转运膜动转运胞吞作用胞吞作用胞吐作用胞吐作用高高低低浓度浓度高高低低浓度浓度消耗消耗能量能量1.1 简单扩散简单扩散 化学物由生物膜化学物由生物膜浓度度较高的一高的一侧向向浓度度较低的一低的一侧扩散，散，当两当两侧浓度达到度达到动态平衡平衡时，，扩散即散即终止。

止 （（1）特点：）特点： a、、顺浓度梯度度梯度进行行 b、不消耗能量的、不消耗能量的 c、不需要、不需要载体介体介导 d、不受、不受饱和限速和和限速和竞争性抑制的影响争性抑制的影响1、被动转运、被动转运(passive transport)（（2 2））简单扩散的条件散的条件–膜两膜两侧存在存在浓度梯度度梯度–化学物必化学物必须有脂溶性有脂溶性•脂水分配系数脂水分配系数=脂相中溶解度脂相中溶解度/水相中溶解度水相中溶解度一般情况下，脂水分配系数越大，一般情况下，脂水分配系数越大，转运速率越快运速率越快–化学物必化学物必须是非是非电离状离状态 解离型极性大，脂溶性小，不易解离型极性大，脂溶性小，不易扩散；散； 非解离型极性小，脂溶性大，容易跨膜非解离型极性小，脂溶性大，容易跨膜扩散；散；1.2 滤过滤过 极性大的极性大的亲水性物水性物质可由此种方式可由此种方式进行行转运运生物膜生物膜 毛毛细血管和血管和肾小球小球 细胞膜胞膜膜孔大小膜孔大小 约4nm以上以上 约0.4nm携携带分子量分子量 小于小于60000 小于小于100 甘油和葡萄糖较难通过这种方式转运甘油和葡萄糖较难通过这种方式转运1.3 易化扩散易化扩散•又称又称为载体体扩散，其机制可散，其机制可能是膜上蛋白能是膜上蛋白质载体特性地体特性地与某种化学毒物与某种化学毒物结合后，其合后，其分子内部分子内部发生构型生构型变化而形化而形成适合成适合该物物质透透过的通道而的通道而进入入细胞。

胞 特点：需要特点：需要载体体 达到达到饱和即停止和即停止转运运水溶性分子水溶性分子葡萄糖通过此种方葡萄糖通过此种方式转运式转运2 主动转运主动转运(active transport) 化学物化学物质伴随伴随能量消耗能量消耗，从，从细胞膜的低胞膜的低浓度度侧向高向高浓度度侧扩散散过程脂溶性低的化学物脂溶性低的化学物大多数营养物质大多数营养物质 特点特点•（（1））载体体•（（2）能量代）能量代谢•（（3））选择性性•（（4））饱和性和性•（（5））竞争性争性3 膜动转运膜动转运（（cytosis））•分分为胞吞胞吞(endocytosis)和胞吐和胞吐(exocytosis) 如：吞噬如：吞噬细胞从肺泡中、肝、脾中移出胞从肺泡中、肝、脾中移出颗粒物粒物质吞噬作用吞噬作用胞饮作用胞饮作用液体或极小的颗粒物质液体或极小的颗粒物质较大的固体颗粒物质较大的固体颗粒物质第二节第二节 吸收吸收•外外源源化化学学物物从从接接触触部部位位通通过生生物物膜膜转运运至至血循血循环的的过程称程称为吸收吸收•主要的吸收部位主要的吸收部位: –消化道消化道–呼吸道呼吸道–皮肤皮肤•在毒理学研究中在毒理学研究中还可以采用皮下注射、肌可以采用皮下注射、肌肉注射、静脉注射、腹腔注射等染毒方式肉注射、静脉注射、腹腔注射等染毒方式首过效应（首过效应（first-pass effect）：）：•外源化学物在从吸收部位外源化学物在从吸收部位转运到体循运到体循环的的过程中已开始被清除。

程中已开始被清除–例如乙醇可被胃粘膜的醇脱例如乙醇可被胃粘膜的醇脱氢酶氧化，氧化，吗啡啡在小在小肠粘膜和肝内与葡萄糖粘膜和肝内与葡萄糖醛酸酸结合•首首过效效应可以减可以减轻毒效毒效应，但也可能引，但也可能引起消化道粘膜、肝和肺的起消化道粘膜、肝和肺的损伤1 经胃肠道吸收经胃肠道吸收胃肠道是外源化学物胃肠道是外源化学物的的主要主要吸收途径吸收途径小肠小肠 外源化合物在胃外源化合物在胃肠道的吸收可在任何部位道的吸收可在任何部位进行，行，但主要在但主要在小小肠小肠绒毛影响胃肠道吸收因素：影响胃肠道吸收因素：1 、胃、胃肠道的酸碱度道的酸碱度如：苯甲酸易被胃所吸收如：苯甲酸易被胃所吸收 苯胺在小苯胺在小肠内吸收增多内吸收增多2 、外源化学物的分子、外源化学物的分子结构及理化性构及理化性质 基基团、脂溶性、解离度、脂溶性、解离度3 、胃、胃肠道的情况道的情况 胃排空和胃排空和肠蠕蠕动减减缓有助于吸收有助于吸收4 、胃、胃肠道中的某些物道中的某些物质及菌及菌丛2 经呼吸道吸收经呼吸道吸收•存在于空气中的外源存在于空气中的外源化学物化学物经呼吸道吸收呼吸道吸收是重要的途径。

是重要的途径•不不经过肝肝脏的生物的生物转化，直接化，直接进入体循入体循环而分布全身而分布全身•主要通主要通过简单扩散散气态毒物气态毒物气溶胶毒物气溶胶毒物§肺部吸收，吸收的速度很快，不亚于静脉注射主要原因是由于肺部吸收面积巨大主要原因是由于肺部吸收面积巨大气态毒物经肺吸收的影响因素气态毒物经肺吸收的影响因素1 、气、气态物物质的水溶性的水溶性2 、肺泡和血液中物、肺泡和血液中物质的的浓度差和血／气分配系数度差和血／气分配系数 血／气分配系数血／气分配系数 ：在血液内的：在血液内的浓度与在肺泡空气中的度与在肺泡空气中的浓度之比度之比 血／气分配系数愈大，气体愈易被吸收入血液血／气分配系数愈大，气体愈易被吸收入血液3 、呼吸的、呼吸的频率和深度率和深度呼吸呼吸频率越高、越深越容易吸收率越高、越深越容易吸收4 、肺泡的通气量和血流量、肺泡的通气量和血流量肺通气量和肺血流量大小也是影响吸收的因素肺通气量和肺血流量大小也是影响吸收的因素气溶胶毒物经肺吸收的影响因素气溶胶毒物经肺吸收的影响因素1 、水溶性、水溶性 溶解度大的易在上呼吸道吸收，溶解度低的气溶溶解度大的易在上呼吸道吸收，溶解度低的气溶胶易到达肺泡被吸收。

胶易到达肺泡被吸收2、、 粒子大小粒子大小 直径直径﹥5 μm 阻留在上呼吸道阻留在上呼吸道 ﹤0.1μm 随呼气而呼出随呼气而呼出 2～～5μm 肺的气管支气管区域肺的气管支气管区域 ﹤1μm 进入肺泡入肺泡 3 经皮肤吸收经皮肤吸收 吸收比吸收比较困困难，但高脂溶性物，但高脂溶性物质、一些、一些多多环芳芳烃和重金属可以吸收和重金属可以吸收 穿透阶段穿透阶段：外源化学：外源化学物透过皮肤表皮，物透过皮肤表皮， 即即角质层的过程角质层的过程吸收阶段吸收阶段：由角质层：由角质层进入表皮较深层和真进入表皮较深层和真皮，并被吸收入血皮，并被吸收入血二个阶段：二个阶段：经皮肤吸收的主要影响因素经皮肤吸收的主要影响因素 1 、化学物的理化性、化学物的理化性质 吸收量与其脂溶性成正比，与分子量成反比吸收量与其脂溶性成正比，与分子量成反比 2、皮肤血流速度和出汗状况、皮肤血流速度和出汗状况 3、、 皮肤的构造皮肤的构造–如皮肤破如皮肤破损、不同部位表皮的厚度、不同、角、不同部位表皮的厚度、不同、角质层厚厚度不同，在酸、碱和皮肤刺激物度不同，在酸、碱和皮肤刺激物–阴囊＞腹部＞阴囊＞腹部＞额部＞手掌＞足底。

部＞手掌＞足底4、、 种属差异种属差异 豚鼠、猪和猴子的皮肤通透性豚鼠、猪和猴子的皮肤通透性则与人相似与人相似 4 其它途径其它途径•经眼吸收眼吸收:局部作用先于全身作用局部作用先于全身作用•经静脉、腹腔、皮下和肌内注射静脉、腹腔、皮下和肌内注射第三节第三节 分布分布• 分分布布（（distributiondistribution））指指外外源源化化学学物物吸吸收收进入入血血液液或或体体液液后后，，随随血血流流和和淋淋巴巴液液（（体体循循环））分分散散到全身到全身组织器官的器官的过程 分布的特点：不均匀不均匀分布分布•毒理学意毒理学意义 ：有利于了解外源化学物的靶器官和：有利于了解外源化学物的靶器官和贮存存库1 、影响分布的主要因素：、影响分布的主要因素： 器官或器官或组织的血流量和的血流量和对外源化学物的外源化学物的亲和力和力——最关最关键因素；因素； 初期初期阶段：器官或段：器官或组织的灌注速率的灌注速率 灌注速率高的器官：肺、灌注速率高的器官：肺、肾上腺、上腺、肾、肝、心、、肝、心、脑、小、小肠 灌注速率低的器官：皮肤、骨骼肌、灌注速率低的器官：皮肤、骨骼肌、结缔组织、脂肪、脂肪 后期后期阶段：段：对外源化学物的外源化学物的亲和力和力 2 、毒物在体内的贮存、毒物在体内的贮存• 进入血液的外源化学物在某些器官入血液的外源化学物在某些器官组织蓄蓄积而而浓度度较高，如果外源化学物高，如果外源化学物对这些器官些器官组织未未显示明示明显的毒作用，的毒作用，称称为贮存存库•具有两重意具有两重意义：： 1.对急性中毒有保急性中毒有保护作用；作用； 2.具有潜在的危害；具有潜在的危害；体内几种毒物贮存库体内几种毒物贮存库1. 与血与血浆蛋白蛋白结合作合作为贮存存库 白蛋白白蛋白2 .肝肝脏和和肾脏 配体蛋白配体蛋白类 、、Y蛋白蛋白 、金属硫蛋白、金属硫蛋白 3.脂肪脂肪组织4.骨骼骨骼组织 重金属重金属5.其它其它 大大脑、内分泌器官、生殖器官等、内分泌器官、生殖器官等 3 机体特殊的屏障对分布的影响机体特殊的屏障对分布的影响 屏障是阻止和减少化学毒物由血液屏障是阻止和减少化学毒物由血液进入入某种某种组织器官的一种生理保器官的一种生理保护机制。

机制 血脑屏障血脑屏障胎盘屏障胎盘屏障为较身体其他多数部位为较身体其他多数部位的通透性更小的通透性更小其它屏障其它屏障血眼屏障、血睾丸屏障血眼屏障、血睾丸屏障大部分毒物是通过简单扩散大部分毒物是通过简单扩散穿过胎盘穿过胎盘第四节第四节 排泄排泄 排泄（（excretionexcretion））是是外外源源化化学学物物及及其其代代谢产物物向向机机体体外外转运运的的过程程，，是是生生物物转运的运的最后一个一个环节排泄途径：排泄途径： 从从肾脏排到尿排到尿 肝肝脏经胆汁排到胆汁排到粪便便 肺肺脏( (呼气呼气) ) 皮肤皮肤( (汗、皮脂汗、皮脂) ) 乳汁、唾液和泪液等乳汁、唾液和泪液等1 经肾脏排泄经肾脏排泄•肾脏是是水溶性化学物水溶性化学物或其代或其代谢产物的物的主要排泄器官排泄器官肾脏排泄机制肾脏排泄机制 •（（1））肾小球小球过滤•（（2））肾小管分泌小管分泌•（（3））肾小管再吸收小管再吸收 v尿排泄：尿排泄： 肾小球过滤肾小球过滤+ +肾小管分泌－肾小管再吸收肾小管分泌－肾小管再吸收2 经肝和胆排泄经肝和胆排泄毒物毒物肠道肠道全身其他脏器全身其他脏器胆汁胆汁贮存贮存代谢代谢肝脏肝脏消化道消化道血液血液粪便粪便解毒解毒排出体外排出体外消化道不吸收消化道不吸收• 进入肝入肝脏实质细胞的外源化学物以及代胞的外源化学物以及代谢后的后的结合合产物，会被主物，会被主动地地转运到胆汁运到胆汁中，随胆汁排入十二指中，随胆汁排入十二指肠。

• 外源性化学物从胆汁外源性化学物从胆汁进入小入小肠后，可能后，可能有有两条去路两条去路：：1)随随粪便直接排出体外；便直接排出体外；2)肠肝循肝循环1)随粪便直接排出体外随粪便直接排出体外• 肝胆排泄是具有一定分子量、水溶性肝胆排泄是具有一定分子量、水溶性强和一定程度的脂溶性外源化学物的主要途和一定程度的脂溶性外源化学物的主要途径 分子量分子量较大的外源化学物容易大的外源化学物容易经肝胆排泄肝胆排泄 分子量分子量较小的外源化学物主要由小的外源化学物主要由肾脏排泄 中等分子量的物中等分子量的物质在两种器官都有排泄在两种器官都有排泄2)肠肝循环肠肝循环• 经肝胆排泄到肝胆排泄到肠腔内的葡萄糖腔内的葡萄糖醛酸等酸等结合物由于水溶性高，不易被合物由于水溶性高，不易被肠道重吸收，道重吸收，会从会从粪中最中最终排出但是在排出但是在下段下段肠道中，道中，经粘膜和粘膜和肠内菌内菌丛的水解的水解酶如葡糖苷如葡糖苷酶的的作用下，作用下，结合物会被分解，外源化学物再合物会被分解，外源化学物再次游离，被次游离，被肠道吸收道吸收经肝肝门静脉重新静脉重新进入入肝肝脏。

这种种现象被称象被称为肠肝循肝循环(enterohepatic circulation)3 经肺排泄经肺排泄•气气态、、挥发性外源化学物的主要排泄途径性外源化学物的主要排泄途径•排泄的机制排泄的机制 ：：单纯扩散方式散方式 •排泄的速度：与血／气分配系数大小有关排泄的速度：与血／气分配系数大小有关•血／气分配系数大，排泄慢血／气分配系数大，排泄慢氯仿）仿）•血／气分配系数小，排泄快乙血／气分配系数小，排泄快乙烯））4 其他排泄途径其他排泄途径•乳汁排出乳汁排出 ：二：二恶英英•汗液和唾液汗液和唾液• 头发（（Hg）和指甲（）和指甲（As）排出）排出。