最新：先天性肝纤维化的诊断和治疗要点.docx

最新：先天性肝纤维化的诊断和治疗要点先天性肝纤维化(congenital hepatic fibrosis , CHF)是 1961 年由Kerr等首先命名的一种常染色体隐性遗传性疾病， 是一种罕见的、与胆管板畸形相关的肝内胆管遗传发育障 碍疾病［1］CHF是引起非肝硬化性门静脉高压疾病的一种， 临床表现与肝硬化有相似之处，需肝穿活检明确诊断，在 临床中常被漏诊和误诊流行病学CHF发病无性别和地域差异，多呈散发性，可有家族史但 少见有学者报道，2.70%(3/111例)患者有CHF家族 史其发病率极低，有文献报道在1/4万〜1/2万，随着 对该病的认识和重视，其发病率可能有所增高任何年龄 段均可起病，多于青少年、青年期确诊［2,3］发病机制CHF是一种由多囊肾/多囊肝病变1(polycystic kidney and hepatic disease 1 , PKHD1) 基因突变引起的遗传性胆管病 变，目前已报道300余种PKHD1基因突变位点及组合［4］ 该基因定位于人染色体6p21 ,最长开放阅读框架约 12.2kb，由66个外显子组成，编码纤维囊肿蛋白/多管蛋 白(fibrocystin /polyductin , FPC)。

此蛋白主要在胆管和肾 小管上皮细胞的初级纤毛上表达，在肝脏的生理功能主要 为调节胆管上皮分泌胆汁，还可通过促进细胞分化相关蛋 白的表达，参与胆管分化成熟的过程［5,6］PKHD1基因突 变会导致胆管细胞的 FPC蛋白功能缺陷，胆管板发育畸 形胆管板畸形是CHF基本病理变化，引起未发育成熟 的胆管出现进行性、非特异性炎性坏死过程，此过程会募 集巨噬细胞等，引起胶原纤维过度沉积，门静脉周围逐渐 纤维化(见图1)Octal plate Jomstlofi- dont)l6 cell layerAbnorme*UvArcsIteDucld pw fenodels into bile ductsfibrosis* hJumber 凶 bile ductsBile ducts dialed图1・胆管板发育畸形的病理变化胆管系统的发育起源于门静脉周围的双向潜能肝母细胞， 在妊娠期的第4〜8周，原始肝母细胞像袖套一样包绕门静 脉形成圆柱形单层胆管板，随后发育形成双层胆管板，双 层胆管板最终被重塑形成成熟的胆管，未分化的胆管板形 成间质⑺在这个过程中，较大的胆管先发育，至出生后 4周最小的胆管才发育完成。

在胆管发育的不同阶段出现 停滞或异常均会引起胆管板畸形，形成不同的纤维囊性肝 脏疾病（见图2）早期发育异常会引起累及大胆管的疾 病（caroli病和胆总管囊肿），中期发育异常会引起累及 中等胆管的疾病（多囊肝），晚期发育异常会引起累及小 胆管的疾病（CHF和胆管错构瘤）［8］early 3tqp图2•胆管发育停滞或异常所致不同的纤维囊性肝脏疾病Caroli'a dneau-PiotycyaEic Inref di3B-B!ieNofm^lly 加帽kJ刚 blelb4einKnmediiibe-Conge-nslal hefialic: Rbraaasncrnial 希EKIiary tiamarloniarlDMS临床表现1、临床分型根据其临床表现，CHF可分为门静脉高压型、胆管炎型、 门静脉高压与胆管炎混合型和隐匿型四种类型［9］国内有 报道，在75例患者中，门静脉高压型38例(50.7%)、胆管 炎型4例(5.3%)、混合型30例(40.0%)、隐匿型3例(4.0%)门静脉高压型为主要类型，表现为上消化道出血、腹水、 脾大和脾功能亢进等；胆管炎型通常伴发 caroli病，表现 为间断发热、腹痛等胆管炎的表现；门静脉高压与胆管炎 混合型兼有门静脉高压和胆管炎两型特征；而隐匿型无门 静脉高压和胆管炎等相关临床表现，需经肝穿刺病理检查 才能诊断。

门静脉高压型患者可出现 WBC和PLT下降， 胆管炎型和混合型患者可出现 ALP和GGT升高，但所有 类型患者白蛋白、凝血指标和胆碱酯酶等反映肝脏合成功 能的指标大致正常这一特点可区分 CHF与其他肝损伤 导致的肝硬化2、伴发疾病文献报道约60%CHF伴发常染色体隐性遗传性多囊肾病 (autosomal recessive polycystic kidney disease ， ARPKD)，约 20%CHF伴发Caroli病，这三种疾病均由于 PKHD1基因 突变所致的初级纤毛蛋白FPC功能缺陷所导致［10,11］有国 外文献报道CHF还可伴随多种综合征，例如朱伯特综合 征、眼-肾综合征、眼-脑-肝-肾综合征、耳蜗前庭综合征 等［12］,国内尚未见该类报道临床诊断凡遇有不明原因脾大、上消化道出血等门静脉高压表现而 肝功能正常或轻度异常的患者，都应考虑到CHF的可能 常用的影像学检查方法包括超声、 CT和MRICHF患者 肝脏影像学改变包括左内叶体积正常或增大、 左外叶与尾 叶增生和右叶萎缩、脾大和门静脉增宽等［13］合并Caroli 病的CHF患者亦可伴发肝内胆管扩张和肝内胆管结石 合并ARPKD的患者亦可伴发多发肾囊肿。

肝活检是诊断CHF的金标准，其特征性病理特点为：⑴ 肝小叶汇管区周围弥漫纤维化，中央静脉仍位于肝小叶的 中央，肝小叶微循环保持不变，这是与肝硬化假小叶的重 要区别；⑵汇管区纤维间隔内可见小胆管增生，内含有许 多形态各异的胆管，即胆管板畸形，这是先天性肝纤维化 特有的形态；⑶肝细胞板排列大致正常，炎症表现不明显 或很轻，一般无肝细胞结节性再生［14］目前还可通过连锁 基因分析和直接检测PKHD1基因的突变来诊断CHF,但 由于其基因的复杂性，一般不作为常规检测方法治疗和预后针对CHF患者，目前尚无特效的治疗方法（针对胆管板 发育异常）来逆转或停止 CHF的进展，临床上主要处理 CHF的并发症食管胃底静脉曲张破裂出血可采用药物、 内镜和介入等治疗TIPS能有效降低门静脉高压，且术 后肝性脑病发生率很低肝移植是目前最佳的根治性治疗 方法对于CHF患者，若能早期诊断并干预，在有效控制门静 脉高压的情况下，预后通常优于肝硬化导致的食管胃底曲 张静脉破裂出血进行肝移植的患者预后最好总之，CHF是一种非肝硬化性门静脉高压疾病，临床表现 与肝硬化有相似之处，临床诊断较为困难需结合临床表 现和影像学特征，尤其是存在严重门静脉高压而肝功能良 好时，应注意到CHF的可能。

活组织病理检查是诊断 CHF 的金标准提高对CHF的认知对诊断至关重要的。