癌症药物治疗中的心血管并发症.doc

精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询癌症药物治疗中的心血管并发症【摘要】 药物的心血管毒性与药物和患者本身的因素有关多个药物之间存在协同作用，增加心血管毒性应有计划、有针对性地监测抗癌药物的心血管副作用，改变药物的给药模式或应用相关药物可使毒性最小化，停止抗癌药物可能是最好的处理方法 【关键词】 肿瘤 药物疗法 心血管疾病 并发症近来，日益增多的药物治疗、放射治疗和手术的联合治疗使癌症治疗取得了明显的进展，延长患者生存时间然而，药物治疗的某些重要副作用大大限制了患者预后的进一步改善，如潜在的心血管副作用，因此，对癌症治疗中复杂的心血管并发症的深入理解尤其重要1 抗肿瘤药物的心血管毒性1．1 抗肿瘤抗生素精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询蒽环类药物是研究最多的具有心脏毒性的抗癌药物FDA 批准的蒽环类药物有阿霉素、Idarubicin、柔红霉素和表阿霉素蒽环类药物相关的心肌毒性的病理过程分急性、亚急性和晚期 3 种急性心脏毒性包括：室上性心动过速、室性异位心律、非特异性 ST 段和T 波异常典型的亚急性毒性出现于使用药物后的 1~8 个月中，症状在 3 个月时出现高峰。

晚期心脏毒性是逐步积累和剂量相关的，在足够高的剂量下会导致充血性心力衰竭（CHF）和左心室功能不全，一般在 3~5 年出现，长的也有 10~20 年[1]其机制是形成的自由基直接损伤心肌当阿霉素的剂量大于 550mg/m2，心肌损害的发生率会明显增加然而，近年研究发现，更低剂量的积累也会导致心肌病理损害[2]发生晚期心脏损害的患者死亡率较高米托蒽醌(Mitoxantrone)，属蒽环类药物的衍生物，在常规剂量下也具有心脏毒性丝裂霉素也导致心肌病理改变，尤其与蒽环类药物联用时剂量大于 30mg/m2 时毒性明显增加原因是在有氧条件下，丝裂霉素转变为半醌基团时产生的超氧自由基具有心脏毒性1.2 影响 DNA 大分子的药物精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询马利兰治疗后 4~9 年，若累计剂量超过 600mg，部分患者会出现心包和心内膜心肌纤维化CTX 在高剂量方案中，如骨髓移植，用量 120mg~170mg/kg×7d 可能导致急性心脏毒性，表现为 QRS 波下降、非特异性 T 波和 ST 段异常、快速的心律失常、完全心脏阻滞[3]，急性毒性反应能持续 6 周严重的副作用包括心衰、心肌炎或心包炎。

在病理组织学上表现为左心室壁变薄和出血性心肌坏死，原因是毒性代谢产物损害了心内膜和心肌细胞异环磷酰胺（IFO）也导致明显的剂量相关性心衰和心律失常，病理表现有心脏重量增加和少量心包积液，偶尔也会发现心内膜下出血和心外膜淤血性损害顺铂的急性临床综合征包括胸痛、心悸，偶尔也会导致心肌酶谱（由于心肌梗死，MI）上升，但也有相反的报道[4]顺铂与 CTX 联合应用时，少数会出现心衰，而对于老年或进行了纵隔放疗的患者危险性最大顺铂的血管毒性包括雷诺现象、高血压、心肌缺血和脑梗死，晚期毒性可以在 10~20 年间发生由于使用顺铂的患者出现肾脏毒性，导致明显的低镁低钾血症，反过来导致心律失常1.3 抗代谢药物精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询5-Fu 最常的心脏副作用是缺血综合征，临床表现从心绞痛到心肌梗死大剂量持续输注会使 7.6%的患者出现心脏毒性也有作者认为，50%患者存在非特异的心电图（ECG）改变[5]重新使用 5-Fu 会再次导致心脏毒性，5-Fu 停后这种缺血性改变通常会逆转卡培他滨（Capecitabine）的心脏毒性包括心绞痛或心肌梗死、心律失常、ECG 改变和心肌病变。

1.4 抗微管药物紫杉醇可导致窦性心动过缓、心脏传导阻滞、心室早搏、室性心动过速也有报道紫杉醇导致血栓形成在大样本（约 1 000 例）研究中，心脏毒性的发生率约 14%，而且 76%是Ⅰ度无症状心动过缓在接受多西紫杉醇+阿霉素 4 个周期（≤400mg/m2）的患者中，10.5%出现充血性心力衰竭，射血分数下降 25%[6]长春花碱会导致 ECG 改变、心绞痛、甚至心肌缺血和心肌梗死长春瑞滨临床上偶尔可以见到心脏副作用，如变异型心绞痛、可逆精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询性 ECG 改变，可能与冠状动脉痉挛有关，女性多于男性1.5 单克隆抗体单克隆抗体通常会导致低血压（由于大量细胞因子释放所致） 、发热、呼吸困难、缺氧甚至死亡阿仑单抗（Alemtuzumab） ，用于治疗血液系统癌症阿仑单抗输注后会导致皮疹、支气管痉挛、低血压，通常在治疗第 1 周发生之前使用了多种化疗方案的 T 细胞淋巴瘤患者，会发生左心室功能不全抗组织胺类药物、扑热息痛、类固醇和减慢输液速度可以预防和治疗毒副作用贝伐单抗（Bevacizumab） ，抑制血管内皮生长因子，近年来用于转移性结肠癌的治疗，可导致或加重高血压。

在临床实验中，严重高血压的发生率通常达 5%，而且极少数会出脑病或蛛网膜下出血若预先使用了蒽环类药物或左胸壁放疗，则充血性心力衰竭的发生率为 4%，若正在进行蒽环类药物治疗，则发生率高达 14%[7]精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询Cetuximab，与表皮生长因子结合，治疗转移性结肠癌3%的患者会出现可能致死性的严重输液反应，包括支气管痉挛、荨麻疹和低血压极少数情况下可导致非心源性肺水肿的间质肺炎Rituximab，抗 CD20 的人/鼠融合的单克隆抗体，用于多种类型NHL 的治疗Rituximab 的大多数副作用在输注的最初几小时发生高达 10%的患者出现低血压、血管性水肿、缺氧、支气管痉挛支持治疗包括静脉输液、升压药物、支气管扩张药、苯海拉明、扑热息痛[8]Trastuzumab，用于 HER-2 过表达的乳腺癌心功能不全或充血性心力衰竭的报道较高，尤其是与其他存在心血管副作用的化疗药物联合应用时原有心脏疾病、老年、已使用心脏毒性的药物，胸部进行过放疗会增加副作用的发生率在 Trastuzumab 的早期临床实验中，单独使用此药 2%的患者会出现明显的心功能异常（Ⅲ级到Ⅳ级心功能不全） ；当与蒽环类药物和环磷酰胺联合时，心功能异常发生率高达 16%[9]。

心功能异常的机制尚不清楚，但不同于阿霉素，可能继发于应激机制治疗前和治疗时进行左心室功能监测，不同精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询时使用上述药物可以明显减少毒性1.6 细胞因子白细胞介素 2（IL-2）用于转移性肾细胞癌和黑色素瘤的治疗大剂量 IL-2 可导致心血管和血流动力学影响，以及低血压、血管渗出综合征和呼吸功能不全严重的情况下会导致心律失常、心肌梗死、心肌病变和心肌炎选择合适患者和预处理可以明显减少 IL-2的毒性[10]Denileukin diftitox（Ontak） ，为 IL-2 与白喉毒素的融合蛋白，通常用于治疗 T 细胞淋巴瘤，能导致血管渗出综合征（低血压、水肿、低白蛋白血症） ，11%患者会出现栓塞事件，如深静脉栓塞、肺栓塞和动脉栓塞干扰素的心血管副作用包括，缺血性心律失常、心肌病变，严重的有心绞痛、心肌梗死缺血性改变与冠心病（CAD）病史有关，原因可能为高热导致的心肌需氧量增加急性症状有低血压或高血压、心动过速、恶心和呕吐，通常在治疗后 2h~8h 发生精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询1.7 其他药物全反维甲酸导致的维甲酸综合征见于 26%的患者，包括发热、呼吸困难、低血压、心包和胸腔积液，一般在治疗 21 天之内出现。

约17%的患者也会出现左心室射血分数显著下降，甚至有心肌梗死和栓塞的报道三氧化二砷通常会导致 ECG 异常，超过 50%的患者会出现 QT 间期延长其他副反应包括，窦性心律失常，非特异的 ST-T 段异常，常见的急性副反应是液体潴留，如心包和胸腔积液，偶尔也见骤死的报道，一般在用药后 7h~22h 后发生，因此强调输液后的长时间监测Imatinib 为 BCR-ABL 酪氨酸激酶的特异性抑制剂，用于治疗慢性髓样白血病和其他恶性肿瘤Imatinib 导致的液体潴留发生率很高，如心包和胸腔积液，或其他的部位水肿[11]Pentostatin 也具有严重的心血管副作用，包括心肌梗死、充血精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询性心力衰竭和心律失常当 Pentostatin 与高剂量的 CTX 联合时，心脏毒性尤其明显Thalidomide 主要的心血管副作用是水肿、窦性心动过缓，而极少数情况下出现深静脉栓塞Etoposide 最常见的副作用是低血压，但心肌缺血和心肌梗死也曾有报道，尤其有过化疗或纵隔放疗史的患者高三尖杉酯碱与严重的低血压有关，呈剂量相关性，偶尔也会导致室性期前收缩、室性心动过速和房颤。

5-HT3 受体拮抗剂在化疗中也可导致 ECG 异常，包括 PR、QRS 和QT 间期延长，一般无症状，与其他细胞毒药物合用的临床意义尚不清楚，不推荐进行心脏监测，但与延长 QT 间期的药物联用时应慎重此外，癌症的激素或内分泌治疗药物，如三苯氧氨、来曲唑、阿拉曲唑也会有心血管副作用，如静脉血栓，或影响血脂而增加冠脉事件的发生[12]2 心血管毒性增加的危险因素精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询上述心血管毒性主要包括急性或慢性心肌病变、心律失常、冠状血管病变、高血压、血栓性病变，与药物本身和患者的因素有关药物因素包括：每一次的给药剂量、累计剂量、给药时间、给药途径、与其他药物联合和给药顺序患者的因素包括：年龄、既往的心血管疾病，纵隔放射治疗（尤其是左胸部） ，代谢性疾病、高血压相关药物，女性也是阿霉素的独立危险因素多个药物之间存在协同作用，增加心血管毒性化疗药物的心血管副作用一般在高剂量时发生，如铂类药物与充血性心力衰竭和心包积液；美法仑与房颤；CTX 与心脏收缩功能异常、心包炎；蒽环药物与左心室功能异常IFO 1.2g~2g/（m2·d）×5d 导致轻度心律失常，但在 10g~18g/m2 时会导致充血性心力衰竭。

IL-2 低剂量，如 96~106 IU/（m2·d） ，持续给药导致体重增加，但每 8h 给 6×105 IU/kg 的剂量会导致低血压[13]CTX 与蒽环药物的心脏副作用还与给药时间有关蒽环药物持续24h~96h 给药会减少心血管副作用白消安注射而不是口服会导致心律失常、高血压、低血压和左心室功能不全给药间隔时间也会精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询影响药物副作用如 IL-2 和干扰素联合使用会增加低血压，但开始2 周单独使用干扰素然后再使用 IL-2 可明显减小心血管副作用年龄大为蒽环药物的心脏副作用的危险因素上一页 1 2 下一页罕见情况下，某些药物的副作用会在特殊的癌症患者中发生，如铂类药物的心血管副作用仅发生于具有睾丸转移的患者，低剂量IFO 的心血管副作用更常见于淋巴瘤患者具有菌样霉菌病的患者使用阿仑单抗后更容易发生左心室功能不全此外，蒽环药物的心血管副作用的个体差异还与 β2 受体、ACE 和 EAT 的基因多态性有关3 心血管毒性的监测目前，美国国家癌症研究所提出了一个更加完整的心血管毒性分级系统（Ⅰ~Ⅴ级） ，将所有重要的临床表现和实验室指标进行监测[14]。

药物心脏毒性的早期检测可以明显减少临床并发症的出现心内精品文档欢迎来主页查询更多精品文档,欢迎来我主页查询膜心肌活检是检测蒽环类药物的心脏毒性最敏感和最特异的方法，但由于存在侵袭性限制了使用检测心肌毒性的最常用的非侵袭性方法是使用放射性核素心室显像或超声心动图评估左心室收缩功能缩短分数和左心室射血分数是最常用的检测指标，但左心室射血分数对早期临。