精华抗菌天网-中性粒细胞.docx

抗菌天网：免疫系统的 “血肉长城 ”在人类的免疫系统中，中性粒细胞们算得上是最 “悲壮 ”的群体之一；它们占人体内白细胞总量的 60% 左右，在骨髓中生长直至成熟，随血液流动周游全身；当病原微生物侵入体内造成感染时，中性粒细胞会第一时间 集合 在感 染的发 生 部 位 ， 试 图 驱 赶和 杀灭 那些 进 入 人 体的 不速 之客 ；在未经活化的状态下，最多两三天的时间，这些细胞就会死亡，然后被免疫系统清除；与此同时，新的中性粒细胞会从骨髓中分泌而出，代替它们的前辈执行监察和保卫的职责，死而后已；中 性 粒细 胞 的 3D 模 型 ； 图 片 来 源 ： 最终的杀招：自我牺牲织 “天网 ”作为保卫人体的战士之一，中性粒细胞手上有什么 “家伙 ”？与人类的现代战争不同，人体内的 “战争 ”往往以肉搏战的形式开头；中性粒细胞通1 / 10常集合在病原入侵地点， 试图进行吞噬并消化； 对它们来说， “吃掉 敌人 ”的打法当然是最经济的选择 —— 既完成了毁灭任务，又饱餐一顿；假如肉搏战争进展不顺当，中性粒细胞会进行脱粒作用 —— 分泌体内包含有杀菌物质的颗粒，对细菌进行 “远程杀伤 ”；这些物质主要包括溶菌 酶，水解酶和过氧化物酶类；早些年，人们认为中性粒细胞主要通过以上两种方式进行杀菌：吞噬病原然后消化，或者 分泌 抗菌 分子 ； 而随 着研 究 的进一 步 深化 ， 2004 年 ，科学家们发觉了中性粒细胞的布满悲剧英雄颜色的 “终极武器 ”——中性 粒细胞胞外陷阱 （ Neutrophil Extracellular Traps ，NETs ，缩写意为 “网 ”） ；2 / 102004年 ， 《 科 学 》 的 一 篇 封 面 文 章 揭 示 了 中 性 粒 细 胞 不 为 人 知 的 “秘 密 武 器 ”； 图 片 来源 ： Science在特定的情形下， 中性粒细胞会毅然赴死 （这一过程被称为 “ NETosis ），”自我牺牲并释放体内的物质，组成一张 “天 网 ”擒获四周的微生物；这张 网可谓是中性粒细胞的 “血肉 ”筑成的： NETs 中包含大量的 DNA 、组蛋白，以及大量其他蛋白质；大量的组蛋白不仅自身具有抗菌作用，仍能3 / 10够为 NETs 供应巨大的质量， 使 NETs 能更为有效的限制病原菌的活动；其他蛋白质中就包含能够对细菌产生直接杀伤的蛋白酶体以及能够结合金属离子造成细菌养分不足的金属结合蛋白；在这倾尽一切的最终杀招中，连在正常细胞中最为重要的遗传物质，也身先士卒上了战场；今年年初的一项争论指出，在 NETs 中， DNA 可能发挥着黏附和杀灭两大作用； 目前的观点更倾向于认为， 是 DNA 与 NETs 上的结合蛋白一起，构成了 “天网”杀灭细菌的最主要力气；4 / 10NETs 束 缚 从 外界 侵 入 的 “不 速 之 客 ”；左 上 ：中 性 粒 细 胞 ；右 上 ： NETs ；中 ：被 NETs 束 缚 的 弗氏 志 贺 菌 ； 左 下 ： 被 NETs 束 缚 的 金 黄 色 葡 萄 球 菌 ； 右 下 ： 被 NETs 束 缚 的 白 色假 丝 酵 母 ； 图 片 来 源 ： Volker Brinkmann & Arturo Zychlinsky ， Nature Reviews Microbiology“自爆 ”失控，反伤主人5 / 10需要指出的是，与许多免疫机制一样， NETs 的形成也是一把双刃剑；不能有效形成 NETs 的人 群 当然受到更高感染几率的威逼， 但假如 NETs的形成缺乏适当的调控， 也会引发灾难性的后果； 所谓 “请神简洁送神难 ”，自身免疫疾病是 NETs 缺乏调控导致的主要后果；科学家发觉，在全身性红斑狼疮患者的体内， NETs 形成的反应略有不同；在发生免疫反应时，全身性红斑狼疮患者的中性粒细胞好像更 “情愿 ”壮烈牺牲，更多的NETs 随之形成，而对应的吞噬作用就被极大的减弱；此外，在对这些患者体内 NETs 进行检测后，争论人员发觉，它所具有 的各类抗菌物质浓度都更高；更致命的是， 30% 的全身性红斑狼疮患者体内，DNA 水 解酶 DNAse I 活性都因 为 太低导致 NETs 无法降解， 这样，大量存在的 NETs 在清理完既定目标后，反而会对患者的细胞和组织进行杀伤；如何开发一种药物，去抑制 NETs 失控带来的危害呢？在这点上，人们生怕要好好和自己的 “敌人 ”——病原菌们进行学习；为了打进人体，获得宝贵的养分和繁殖环境，病原微生物在漫长的年月中演化出了许多精妙的 “战术 ”来摧残人类的免疫防线；即便是看上去多么英勇刚烈无人能挡的中性粒细胞，在一些病原菌眼中，都只不过是大军前进的车轮前一支小小的螳臂；病原菌的破网之计细菌的策略也很简洁，无非 3 种：摧残，假装和早期抑制；6 / 10假装是细菌侵入宿主的过程中最常用的手段；它简洁经济高效有用，仍能给自己带来一种 “萌 萌哒 ”的奇妙感 —— 只有暴徒才会动辄舞刀弄枪，作 为一 个优 雅的病 原 菌 ， 如 春 雨 入 夜一 样无 痕潜 入 才 符 合自 己的 身份 ；肺炎链球菌（ Streptococcus pneumoniae ）是此类病原菌的典型；正如大名鼎鼎的格里菲斯试验中所描画的一样，肺炎链球菌穿着由厚厚的多糖荚膜构成的 “隐 身衣 ”，绕开中性粒细胞的监视；即使遇到了已经形成的NETs ，这层多糖仍有助于降低 NETs 对细菌的亲和力 —— 被荚膜爱护的细菌就好像在篮球场上满身大汗的赤膊男一样，每当你试图抓到他，却总是会被滑溜溜的表面一把甩开；7 / 10肺 炎 链 球 菌 的 荚 膜 可 能 降 低 细 菌 被 “天 网 ”捕 捉 的 风 险 ； 图 片 来 源 ：当然了，在假装进行的不顺当时，病原菌也是会诉诸暴力的；最常用的武器是上面提到过的 DNA 水解酶（ DNAse ）；体外试验证明，这些酶类能够直接作用于 NETs 并将之摧残；化脓链球菌（ Streptococcus8 / 10pyogenes ）能够分泌水解酶 Sda1 对 NETs 发起攻击，与此同时又通过另一可以使 Sda1 失去活性的蛋白 —— SpeB 来调剂前者的活性；争论人员发觉，具有更高毒性的化脓链球菌 SpeB 基因发生了突变，表达量大大削减；这样的化脓链球菌具有更强的 DNA 水解酶活性，在与 NETs 的战争中，它们显得更加勇不行当；好玩的是， DNAse 的存在并未能使双方的角力演化成一场单方面的屠杀；这些看起来无坚不摧的水解酶，有一个重大的弱点：它们的活性需要阳离子的参与；冲着这一点， NETs 中的钙离子和锌离子螯合蛋白就派上用场了 —— 在感染显现的区域，这些蛋白的浓度急剧上升，有效降低了DNAse 获得金属离子发挥活性的概率，进而导致本该致命的水解酶不再致命；战争至此，病原菌和宿主的战争，也从攻坚战变成了资源战；对于病原菌来说，攻击的 “奥 义”在于从自己开头图谋不轨的时候，就坚决不让 NETs 形成；尽管目前来说并没有直接的证据证明细菌的确能采 用这样的早期抑制手段，但有一些现成的事实可能会支持这个行为，其中包括：1. 体外试验证明过氧化物酶能够抑制 NETs 的 形成；2. 几 乎不 存在 具有毒 性 且 过 氧 化 物 酶 被突 变丧 失酶 活 的 金 黄色 葡萄 球菌 ；3. 将野生型金黄色葡萄球菌中过氧化物酶突变后，其对小鼠的感染才能降低；9 / 10虽然如此， 也有学者认为，并不能据此推断金黄色葡萄球菌中的过氧化物酶是为了针对 NETs 的主动防范而存在的；在病原菌与宿主的相互作用中，活性氧常常被细胞用来作为防范手段；因此，他们认为过氧化物 酶的主要功能是应对时不时爆发一下的活性氧，顺带也解决了挡在入侵门口的 “血肉天网 ” NET；s这好像是更合乎规律的判定；到底，尽管中性粒细胞防线的陷落对于人们来说是一件 “不要不要不要 ”的事情，但对于 决 心直 插战 略腹地 的 病 原 菌 来 说 ， 这只 不过 是大 战 前 的 小小 热身 而已 ；10 / 10。