附录1 无菌兽药.docx

附录 1无菌兽药第一章 范围第一条 无菌兽药是指法定兽药标准中列有无菌检查 项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药，不包括 兽用生物制品第二条 本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌 原料药的灭菌和无菌生产过程第二章 原则第三条 无菌兽药的生产须满足其质量要求，应当最大 限度降低微生物、各种微粒和热原的污染设备、环境、生 产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标 的关键因素，无菌兽药的生产必须严格按照设计并经验证的 方法及规程进行，产品的无菌或其他质量特性绝不能只依赖 于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）第四条 无菌兽药按生产工艺可分为两类：采用最终灭 菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工 艺的为非最终灭菌产品第五条 无菌兽药生产的人员、设备和物料应通过气锁 间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流 保护并监测压差第六条 物料准备、产品配制和灌装（灌封）或分装等 操作必须在洁净区内分区域（室）进行第七条 应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定 无菌兽药生产用洁净区的级别每一步生产操作的环境都应 当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的 物料被微粒或微生物污染的风险。

第三章 洁净度级别与监测第八条 洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包 括达到“静态”和“动态”的标准第九条无菌兽药生产所需的洁净区可分为以下 4个级别：A 级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操 作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态 单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为 0.45 m/s， 不均匀度不超过± 20%（指导值）应当有数据证明单向流 的状态并经过验证在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速B 级：指无菌配制和灌装等高风险操作 A 级洁净区所处 的背景区域C 级和 D 级：指无菌兽药生产过程中重要程度较低操作 步骤的洁净区以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态⑶>0.5pm>5.0pm（2）>0.5pm>5.0pmA级⑴3520不作规定3520不作规定B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定注：（1 ）A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO 5 ,以＞0.5 pm的悬浮粒子为限度标准。

B级洁净区（静态）的空气悬 浮粒子的级别为 ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子 对于C级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别 分别为ISO 7和ISO &对于D级洁净区（静态）空气悬浮 粒子的级别为 ISO 8测试方法可参照 ISO 1 4644-1 2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘 埃粒子计数器，避免＞5.0pm悬浮粒子在远程采样系统的长 采样管中沉降在单向流系统中，应当采用等动力学的取样 头 3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中 进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验 要求在“最差状况”下进行动态测试第十条 应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动 态监测：（一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风 险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应 当对A级洁净区进行悬浮粒子监测生产过程中的污染（如 活生物）可能损坏尘埃粒子计数器时，应当在设备调试操作 和模拟操作期间进行测试A级洁净区监测的频率及取样量， 应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏 灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点 >5.0pm的悬浮粒子岀现不符合标准的情况。

三） 在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系 统可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度，调整 采样频率和采样量四） 悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯 管的半径对测试结果的影响五） 日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系 统确认时的空气采样量不同六） 在A级洁净区和B级洁净区，连续或有规律地岀 现少量>5.0 m 的悬浮粒子时，应当进行调查七） 生产操作全部结束、操作人员撤岀生产现场并经 15-20分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应当达 到表中的“静态”标准八） 应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D 级洁净区（必要时）进行动态监测监控要求以及警戒限度 和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规 定要求九） 应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响第十一条应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样 法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等动态取样应当避免对洁净区造成不良影响成品批记录的审核应当包 括环境监测的结果对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进行 在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操 作完成后增加微生物监测。

洁净区微生物监测的动态标准（1）如下：洁净度级别浮游菌cfu/m3沉降菌(Q90mm ) cfu /4小时⑵表面微生物接触(Q55mm) cfu / 碟5指手套 cfu /手套A级v 1v 1V 1V 1B级10555C级1005025-D级20010050-注：（1）表中各数值均为平均值2）单个沉降碟的暴露时间可以少于 4 小时，同一位 置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数第十二条 应当制定适当的悬浮粒子和微生物监测警戒 限度和纠偏限度操作规程中应当详细说明结果超标时需采 取的纠偏措施第十三条 无菌兽药的生产操作环境可参照表格中的示 例进行选择洁净度级别最终灭菌产品生产操作示例大容量（》50毫升）静脉注射剂（含非C级背景下的局 部A级PVC多层丿、挤膜）的灌封；容易长菌、 灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容 器须暴露数秒后方可密封的高污染风 险产品的灌装（或灌封）C级大容量非静脉注射剂、小容量注射剂、 注入剂和眼用制剂等产品的稀配、过 滤、灌装（或灌封）；容易长菌、配制 后需等待较长时间方可灭菌或不在密 闭系统中配制的高污染风险产品的配 制和过滤；直接接触兽药的包装材料最 终处理后的暴露环境D级轧盖；灌装前物料的准备；大容量非静 脉注射剂、小容量注射剂、乳房注入 剂、子宫注入剂和眼用制剂等产品的配 制（指浓配或采用密闭系统的稀配）和 过滤；直接接触兽药的包装材料和器具 的最后一次精洗洁净度级别非最终灭菌产品生产操作示例B级背景下的A级注射剂、注入剂等产品处于未完全密封 ⑴状态下的操作和转运，如产品灌装 (或灌封)分装、压塞、轧盖(2)等； 注射剂、注入剂等药液或产品灌装前无 法除菌过滤的配制；直接接触兽药的包 装材料 器具灭菌后的装配以及处于未 完全密封状态下的转运和存放；无菌原 料药的粉碎、过筛、混合、分装 注射剂、注入剂等产品处于未完全密封 (1)状态下置于完全密封容器内的转 运；直接接触兽药的包装材料、器具灭 菌后处于密闭容器内的转运和存放 注射剂、注入剂等药液或产品灌装前可 除菌过滤的配制、过滤 直接接触兽药的包装材料、器具的最终 清洗、装配或包装、灭菌注：( 1)轧盖前产品视为处于未完全密封状态。

2)根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝 盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级第四章 隔离操作技术第十四条高污染风险的操作宜在隔离操作器中完成隔离操作器及其所处环境的设计，应当能够保证相应区域空气的质量达到设定标准传输装置可设计成单门或双门，也 可是同灭菌设备相连的全密封系统物品进出隔离操作器应当特别注意防止污染隔离操作器所处环境取决于其设计及应用，无菌生产的 隔离操作器所处的环境至少应为D级洁净区第十五条 隔离操作器只有经过适当的确认后方可投 入使用确认时应当考虑隔离技术的所有关键因素，如隔离 系统内部和外部所处环境的空气质量、隔离操作器的消毒、 传递操作以及隔离系统的完整性第十六条 隔离操作器和隔离用袖管或手套系统应当 进行常规监测，包括经常进行必要的检漏试验第五章 吹灌封技术第十七条用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在C级洁净区环境中，设备自身应当装有A级空 气风淋装置，操作人员着装应当符合 A/B 级洁净区的式样 在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微生物均应当达到标准， 在动态条件下，此环境的微生物应当达到标准用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在D 级洁净区环境中。

第十八条 因吹灌封技术的特殊性，应当特别注意设备 的设计和确认、清洁和灭菌的验证及结果的重现性 设备所处的洁净区环境、操作人员的培训和着装，以及设备 关键区域内的操作，包括灌装开始前设备的无菌装配A/r- t I CH第六章 人员第十九条 洁净区内的人数应当严加控制，检查和监督 应当尽可能在无菌生产的洁净区外进行第二十条 凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备 维修工）应当定期培训，使无菌兽药的操作符合要求培训 的内容应当包括卫生和微生物方面的基础知识未受培训的 外部人员（如外部施工人员或维修人员）在生产期间需进入 洁净区时，应当对他们进行特别详细的指导和监督第二十一条 从事动物组织加工处理的人员或者从事 与当前生产无关的微生物培养的工作人员通常不得进入无 菌兽药生产区，不可避免时，应当严格执行相关的人员净化 操作规程第二十二条 从事无菌兽药生产的员工应当随时报告 任何可能导致污染的异常情况，包括污染的类型和程度当 员工由于健康状况可能导致微生物污染风险增大时，应当由 指定的人员采取适当的措施第二十三条 应当按照操作规程更衣和洗手，尽可能减 少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区第二十四条工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应当能够 满足保护产品和人员的要求。

各洁净区的着装要求规定如下：D 级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖；穿合 适的工作服和鞋子或鞋套；采取适当措施，以避免带入洁净 区外的污染物C 级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖，戴口 罩；穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适 当的鞋子或鞋套工作服应当不脱落纤维或微粒A/B 级洁净区：应当用头罩将所有头发以及胡须等相关 部位全部遮盖，头罩塞进衣领内；戴口罩以防散发飞沫，必 要时戴防护目镜；戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的 橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿塞进脚套内， 袖口塞进手套内工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤 维或微粒，并能滞留身体散发的微粒第二十五条 个人外衣不得带入通向B级或C级洁净区 的更衣室每位员工每次进入 A/B 级洁净区，应当更换无菌 工作服；或每班至少更换一次，但应当用监测结果证明这种 方法的可行性操作期间应当经常消毒手套，并在必要时更 换口罩和手套第二十六条 洁净区所用工作服的清洗和处理方式应 当能够保证其不携带有污染物，不会污染洁净区应当按照 相关操作规程。