痛性糖尿病神经病变指南.ppt

痛性糖尿病神经病变指南神经病变的概况n n由于由于由于由于诊诊断断断断标标准和准和准和准和检测检测方法不同方法不同方法不同方法不同报报道不同道不同道不同道不同n n诊诊断断断断1010年常有明年常有明年常有明年常有明显临显临床糖尿病神床糖尿病神床糖尿病神床糖尿病神经经病病病病变变的症状的症状的症状的症状 n n发发生率与病程及血糖的控制相关生率与病程及血糖的控制相关生率与病程及血糖的控制相关生率与病程及血糖的控制相关n n神神神神经经功能功能功能功能检查检查60-90%60-90%，，，，30-40%30-40%无症状，所以常不无症状，所以常不无症状，所以常不无症状，所以常不能做到早期能做到早期能做到早期能做到早期诊诊断n n2010EASD2010EASD会会会会议议：多：多：多：多发发糖尿病神糖尿病神糖尿病神糖尿病神经经病病病病变变在糖尿病前在糖尿病前在糖尿病前在糖尿病前期即可出期即可出期即可出期即可出现现11.3-13%11.3-13%在糖尿病人群中达在糖尿病人群中达在糖尿病人群中达在糖尿病人群中达28%28% 痛性糖尿病周痛性糖尿病周围神神经病病变（（PDPN）是以疼痛）是以疼痛为主要表主要表现的一种的一种类型。

型 与炎性痛、其他痛性神与炎性痛、其他痛性神经病病变发病基病基础不同，属于神不同，属于神经病理性疼痛，以自病理性疼痛，以自发性性疼痛、痛疼痛、痛觉过敏和触敏和触诱发痛痛为特征，是疼痛治特征，是疼痛治疗领域的一大域的一大难题，是，是临床最复床最复杂，最，最难治治疗的糖尿病的糖尿病周周围神神经病病变之一病因：不清病因：不清 研究研究认为，，PDN 是胰是胰岛素抵抗、氧化素抵抗、氧化应激、激、线粒体功能受粒体功能受损、糖代、糖代谢异常、高异常、高级聚糖聚糖化化终产物、神物、神经营养因子、蛋白激养因子、蛋白激酶C 等等多种致病因素互相作用多种致病因素互相作用导致神致神经细胞胞损伤的的结果生物活性物果生物活性物质如神如神经递质、生、生长因子等的因子等的变化在神化在神经病理性疼痛的形成病理性疼痛的形成过程中也起到重要作用也有研究程中也起到重要作用也有研究认为表皮表皮神神经纤维的缺失可从一定程度上解的缺失可从一定程度上解释引起引起疼痛的原因疼痛的原因 发病机制病机制PDPN 的病理生理学的病理生理学变化化 从病理生理角度，糖尿病从病理生理角度，糖尿病对神神经系系统的的损伤最最早是从有髓和无髓小神早是从有髓和无髓小神经纤维开始的。

小开始的小纤维是指是指直径小于直径小于5 μm 的神的神经纤维，包括，包括Aδ 有髓有髓纤维和和C 类无髓无髓纤维，引起相，引起相应的的疼痛和温度感的的疼痛和温度感觉减退随后是有髓大神随后是有髓大神经纤维的受的受损，从而引起震，从而引起震动感感觉的减退 Aδ 纤维是一种是一种细的有髓的有髓纤维，除了在表，除了在表皮内（冷痛和可能的机械性刺激）起到皮内（冷痛和可能的机械性刺激）起到伤害性感受害性感受器的作用外，器的作用外，还传导冷感冷感觉C 纤维是无髓是无髓纤维，，它作它作为躯体感躯体感觉传入入纤维或者自主神或者自主神经传出出纤维，，传导温感温感觉、、伤害性疼痛害性疼痛觉和自主神和自主神经功能  小小纤维神神经病主要表病主要表现为感感觉障碍、周障碍、周围神神经痛痛和（或）自主神和（或）自主神经功能障碍，疼痛等感功能障碍，疼痛等感觉症状往往比症状往往比自主神自主神经症状常症状常见，因此通常又被称，因此通常又被称为" 痛性周痛性周围神神经病病" 疼痛机制疼痛机制 目前普遍目前普遍认为是糖尿病病是糖尿病病变神神经的异常活的异常活动引起疼痛。

周引起疼痛周围神神经的的损伤导致初致初级传入疼痛感受入疼痛感受器器过度度兴奋，从而引起中枢神，从而引起中枢神经元的元的过度度兴奋和和轴突及后跟神突及后跟神经节产生自生自发性冲性冲动如受损神神经可自可自行修复，敏感性将恢复行修复，敏感性将恢复; 而糖尿病是慢性疾病，而糖尿病是慢性疾病，损伤持持续存在，存在，为疼痛感受器疼痛感受器处于持于持续高敏状高敏状态产生生连续自自发冲冲动提供基提供基础并且高血糖本身使疼痛敏并且高血糖本身使疼痛敏感性增加，糖尿病患者的疼痛耐受性明感性增加，糖尿病患者的疼痛耐受性明显低于正常低于正常人 糖尿病自主神经病变早期往往仅累及迷走神经，但随着病情发展，交感和副交感、有髓纤维和无髓纤维均可受累，进而引起一系列临床症状; 更为严重的是糖尿病自主神经病变会明显增加患者心血管事件的数量临床表床表现 PDN常表常表现为肢体肢体远端（尤其是下肢）端（尤其是下肢）烧灼灼样、、电击样、、针刺刺样或或钝性疼痛，行走痛，肌肉性疼痛，行走痛，肌肉痉挛，，触碰床触碰床单后引起疼痛后引起疼痛轻微刺激就可引起重度疼痛，微刺激就可引起重度疼痛，常从足趾开始，随后双常从足趾开始，随后双侧对称性称性扩展，呈套袜状分展，呈套袜状分布并逐布并逐渐影响到足部和下肢多，在夜影响到足部和下肢多，在夜间，疲，疲劳或或兴奋时加重，通常伴有感加重，通常伴有感觉过敏，自主神敏，自主神经功能障碍功能障碍或情或情绪异常，异常，严重影响患者的生活重影响患者的生活质量。

量 其程度及其程度及时间因人而异，自因人而异，自轻微到微到剧烈，从反烈，从反复的短复的短暂性或一性或一过性至持性至持续性疼痛均有描述性疼痛均有描述 DPNDPN诊断断n n糖尿病糖尿病远远端端对对称性多称性多发发性神性神经经病病变变n n糖尿病病史糖尿病病史n n诊诊断糖尿病断糖尿病时时或之后出或之后出现现的神的神经经病病变变n n临临床症状和体征与糖尿病周床症状和体征与糖尿病周围围神神经经病病变变的表的表现现相符相符n n以下以下4 4项检查项检查中如果任中如果任1 1项项异常异常n n踝反射异常（或踝反射正常，膝反射异常踝反射异常（或踝反射正常，膝反射异常) )n n针针刺痛刺痛觉觉异常异常n n振振动觉动觉异常异常n n压压力力觉觉异常异常n n排除其他病因引起的神排除其他病因引起的神经经病病变变13PDPN诊断断n n疼痛症状n n神经系统常规检查：足部痛觉、轻触觉敏感性、压力觉、震动觉及踝反射等n n血管检查：间歇性跛行、顾动脉杂音、足背动脉、踝动脉n n电生理检查鉴别诊断断n n其他神经病变：维生素B缺乏症、酗酒、甲减尿毒症、肿瘤、腰椎间盘突出、外周缺血性疾病。

n n 二甲双胍引起维生素B12缺乏糖尿病神糖尿病神经病病变的治的治疗n n对对因治因治疗疗n n积积极极严严格地控制高血糖并保持血糖格地控制高血糖并保持血糖稳稳定定n n神神经经修复：甲修复：甲钴钴胺等胺等n n抗氧化抗氧化应应激：激：α-α-硫辛酸等硫辛酸等n n改善微循改善微循环环：前列腺素：前列腺素类类似物（前列腺素似物（前列腺素E1E1和和贝贝前前列素列素钠钠）、西洛他）、西洛他唑唑、己、己酮酮可可碱、山莨菪碱、可可碱、山莨菪碱、钙钙拮抗拮抗剂剂和活血化瘀和活血化瘀类类中中药药等等n n改善代改善代谢谢紊乱：紊乱：醛醛糖糖还还原原酶酶抑制抑制n n其他：神其他：神经营经营养因子、肌醇、神养因子、肌醇、神经节经节苷苷酯酯和和亚亚麻酸麻酸等等16关注血糖关注血糖n n2 2型糖尿病患者的型糖尿病患者的型糖尿病患者的型糖尿病患者的视视网膜病网膜病网膜病网膜病变变、、、、肾脏肾脏病病病病变变以及可能的神以及可能的神以及可能的神以及可能的神经经病病病病变变通通通通过过降低血糖水平而有所改善，微血管并降低血糖水平而有所改善，微血管并降低血糖水平而有所改善，微血管并降低血糖水平而有所改善，微血管并发发症的症的症的症的总总发发生率降低生率降低生率降低生率降低2 5 % 2 5 % ，感，感，感，感觉觉神神神神经经功能减退的相功能减退的相功能减退的相功能减退的相对对危危危危险险度度度度( R ( R R ) R ) 降低降低降低降低4 0 %4 0 %n n即使良好的血糖控制也并不能完全改善神即使良好的血糖控制也并不能完全改善神即使良好的血糖控制也并不能完全改善神即使良好的血糖控制也并不能完全改善神经经功能功能功能功能n n严严格的血糖控制易引起格的血糖控制易引起格的血糖控制易引起格的血糖控制易引起严严重低血糖，甚至出重低血糖，甚至出重低血糖，甚至出重低血糖，甚至出现现昏迷、昏迷、昏迷、昏迷、癫癫痫发痫发作，作，作，作，还还可能可能可能可能诱发诱发急性疼痛性神急性疼痛性神急性疼痛性神急性疼痛性神经经病病病病变变n n寻寻找最佳的血糖控制速度非常必要找最佳的血糖控制速度非常必要找最佳的血糖控制速度非常必要找最佳的血糖控制速度非常必要糖尿病神糖尿病神经病病变的治的治疗n n对对症治症治疗疗：按：按顺顺序治序治疗疗疼痛症状疼痛症状n n甲甲钴钴胺和胺和α-α-硫辛酸硫辛酸n n传统传统抗惊厥抗惊厥药药（丙戊酸（丙戊酸钠钠和卡和卡马马西平等）西平等）n n新一代抗惊厥新一代抗惊厥药药( (普瑞巴林和加巴普瑞巴林和加巴喷喷丁等丁等) )n n度洛西汀度洛西汀n n三三环类环类抗抗忧忧郁郁药药物（阿米替林、丙米物（阿米替林、丙米嗪嗪和新和新选择选择性性5-5-羟羟色胺再色胺再摄摄取抑制取抑制剂剂西西肽肽普普兰兰等等) )18PDPN 的治的治疗目前无一种目前无一种药物安全有效物安全有效一、一、 控制血糖控制血糖 血糖控制有益于对神经病变的改善。

接近正常的血糖水平和保持稳定的血糖可减轻其神经症状，血糖波动会刺激神经性疼痛二、二、针对发病机制治病机制治疗1、、 抗氧化抗氧化药物物 氧化应激是导致包括糖尿病周围神经病变在内的糖尿病慢性并发症的共同机制，代表药物α-硫辛酸α-硫辛酸属于强氧化剂，具有较强的抗氧化功能α-硫辛酸能较彻底地清除氧自由基、再生体内其他抗氧化剂螯合金属离子，同时还可对脂类的过氧化进行有效抑制及增加神经系统的血流量、提高MNCV 及SNCV; 另外还可对蛋白质糖质化有阻断作用及提高钠—钾ATP 酶的生物活性，进而有效对血管内皮产生保护效应，最终使糖尿病性神经疼痛得以缓解和改善2、、营养神养神经药物物 DPN 患者神经功能减退、细胞死亡与神经营养因子缺乏相关，补充外源性神经营养因子可减轻神经损害 甲钴胺是甲基化的维生素B12，其主要通过甲基化反应促进细胞核酸、蛋白质和脂质的合成，特别是促进构成轴索及髓鞘的形成和髓鞘的卵磷脂的合成；甲钴胺还能直接进入神经细胞，刺激卵磷脂的合成，修复髓鞘并使轴突受损区域再生，促进修复损伤的神经组织，从而改善神经传导 ■药物：抗惊厥药，抗抑郁药，阿片类物质，抗心律失常药，大麻素类药物，醛糖还原酶抑制剂，蛋白激酶C β抑制剂，抗氧化剂(α一硫辛酸)，酮糖转移酶活化剂(硫胺素和蒜硫胺素)，局部外用药物(止痛剂贴片，麻醉剂贴片，辣椒辣素乳膏，可乐定)和其他药物。

■非药物：红外线疗法，磁场治疗，运动治疗，针灸疗法，外部刺激(经皮肤神经电刺激)，脊髓刺激，生物反馈和行为疗法，外科减压疗法，鞘内注射巴氯芬等20112011美国神美国神经经病学学会，美国神病学学会，美国神经经肌肉和肌肉和电电子子诊诊断医断医学会，美国物理医学与康复学会学会，美国物理医学与康复学会联联合公布合公布目的 明确DPN患者使用药物及非药物治疗在减轻疼痛及改善躯体功能和生活质量方面的有效性方法 研究者系统的综述了从1960年至2008年8月的相关文献，依据美国神经病学学会有关治疗性文献的证据等级对纳入研究的文献进行了分类分析，并提出证据相关的推荐 关于抗惊厥关于抗惊厥药的建的建议（一（一线）） (1)普瑞巴林治疗PDPN的疼痛有效(A级)FDA) (2)加巴喷丁、丙戊酸纳可考虑用于治疗PDPN(B级) (3)没有足够的证据支持或反对使用托吡酯治疗 PDPN(U级) (4)奥卡西平，拉莫三嗪，拉克酰胺可能不应该用于治疗PDPN(B级)提示： 丙戊酸纳用于治疗PDN是有效的，但它有致畸的潜在危险，育龄妇女应避免使用。

同时由于其潜在的增加体重和恶化血糖控制的不良反应，该药物不应作为治疗痛性糖尿病神经病变的首选关于抗抑郁药的建议：（一线） 阻断5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取，阻断钠及钙通道 (1)度洛西汀、文拉法辛和阿米替林，可用于治疗PDPN(B级)没有足够证据表明他们中的任何一种药物优于其他几种度洛西汀被FDA批准使用 (2)文拉法辛加用加巴喷丁可能有更好的效果(C级) (3)没有足够的证据支持或反对使用地昔帕明，丙米嗪，氟西汀或联合使用去甲替林与氟奋乃静治疗PDPN(U级)关于阿片类物质的建议： 右美沙芬，硫酸吗啡，曲马多和羟考酮可考虑用于治疗PDPN(B级) 没有足够证据表明他们中的任何一种药物优于其他几种提示： 通过近10年的研究回顾，阿片类药物用于长期的良性疼痛疗效确切，可导致成瘾 曲马多和右美沙芬均有明显的不良反应：曲马多有18％的患者，右美沙芬有58％的患者出现镇静作用，曲马多致23％的患者出现恶心，21％的患者出现便秘，支气管痉挛 阿片类药物的使用可能会导致异常的疼痛综合征比如反跳性头痛。

长期使用阿片类药物可导致耐药性和经常性的药物剂量需求加大关于其他药物的建议： (1)辣椒辣素和硝酸异山梨酯喷雾剂可考虑用于治疗PDPN(B级) (2)可乐定、己酮可可碱和美西律不应被用于治疗PDPN(B级) (3)5%利多卡因贴片也许应被考虑用于治疗PDPN(C级) (4)没有足够的证据支持或反对使用维生素和α-硫辛酸治疗PDN(U级)提示： 辣椒辣素在治疗PDN的临床试验中有效，有许多患者无法耐受它的不良反应，主要是与热水接触时或在炎热气候条件下的烧灼样疼痛关于非药物治疗的建议： (1)经皮电刺激神经法可考虑用于治疗PDPN(B级) (2)电磁场治疗，低强度激光治疗和指压按摩疗法可能不应该用于治疗PDPN(B级) (3)没有足够的证据支持或反对使用阿米替林加电疗法治疗PDN(U级)对于于顽固性疼痛患者，可考固性疼痛患者，可考虑：：脊髓电刺激治疗 鞘内药物注射治疗，如巴氯芬预后后 临床治疗PDN虽然已取得了一定的疗效， 诊治方面虽已取得进展，但目前仍没有治愈的方法或药物，目前绝大多数关于治疗PDN疼痛症状的研究表明，能使疼痛缓解50%~70%，即达到较好的治疗效果，但尚无明确证据表明联合用药更有效，需谨慎联合用药。