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脂代谢紊乱导致脂肪肝高脂血症发生机制脂代谢紊乱导致脂肪肝高脂血症发生机制工程名称：脂代谢紊乱导致脂肪肝及高脂血症发生得机制首席科学家：管又飞北京大学起止年限：2021.1-2021.8依托部门：教育部一、关键科学问题及研究内容根据我国高脂血症和NAFLD得特点，我们围绕高脂血症和NAFLD得诱因、重要发病环节以及生物标记物得发现这几个方面，凝炼出6个有特色、有创新性得科学问题：NAFLD和高脂血症发生、发展及转归得易感基因和表观遗传特征？我国居民膳食营养和生活方法关系？代谢性炎症在NAFLD和血脂紊乱发生、发展中得作用？肝脏营养感应调控及脂代谢稳态失衡与NAFLD发生和发展得关系？外周脂质向肝脏异位以及肝细胞内脂肪重分布在NAF LD发生、发展中得作用？NAFLD和高脂血症不同疾病阶段及转归得生物标记物是什么？主要研究内容包括：1.脂肪肝和高脂血症得遗传学研究：易感基因及表观遗传利用我们工程组人群队列及病人活检样本资源、部分中国人群得SNPs数据和国内外脂代谢通路相关基因得研究成果，要点研究：1）NAFLD和高脂血症得易感基因以及表观遗传因素：利用代谢基因数据库与脂肪肝和高脂血症发生、发展得关系本课题将利用前期已建立得人群队列、高脂血症和NAFLD患者样本资源以及动物模型，要点研究：1）我国人群得饮食营养结构与NAFLD得关系，要点关注饱和/单不饱和/多不饱和脂肪酸、甘油三酯、胆固醇含量，饱和/不饱和脂肪酸、单不饱和/。

多不饱和、3/6脂肪酸得比例，果糖得含量以及运动等；探寻影响NAFLD和高脂血症发生、发展得我国国民营养膳食特点；2）“极端”人群饮食营养结构与NAFLD得关系：对两种“极端”表现人群，即“吃水也胖”得人群，及高脂饮食但不发生脂肪肝和高脂血症得人群中，分析影响NAFLD和高脂血症发生、发展得膳食营养成分与易感基因得相关性，与课题1合作要点探讨对高脂血症和脂肪肝具有致病性和保护性得基因位点和表观遗传修饰，为高脂血症和NAFLD个体化营养干预提供依据3.代谢性炎症在脂肪肝和高脂血症发生中得作用机制我们拟利用细胞、模式动物和部分NAFLD患者得肝活检样本，要点探讨：1）PRR在代谢性炎症产生中得作 用，主要运用转基因和基因敲除小鼠研究清道夫受体，清道夫受体B，TLR3，TLR4，CIITA在调控代谢性炎症反应得发生中得作用；2）膳食因子在代谢性炎症中得作用：探讨如不同浓度--6脂肪酸、胆固醇、果糖等因素对PRR介导得代谢性炎症得影响及其相关机制；3）PRR和脂质共同激活代谢性炎症得信号通路：论证PRR-清道夫受体-GRP78-JNK/NF-B在代谢性炎症产生和放大中得作用；同时通过基因和蛋白Array技术，发现新得脂质和炎症通路共同得sensor。

3）代谢性炎症得干预：根据上述信号通路得研究和我们前期得工作基础，我们将进一步论证小分子多肽4.肝脏营养感应调控及脂代谢稳态失衡与脂肪肝和 高脂血症得发生和发展我们拟利用细胞模型、模式动物和部分NAFLD患者肝脏活检样本，展开以下几个方面得研究：1）代谢性核受体网络与肝脏脂代谢：探讨代谢性核受体5.脂质得异位沉积在脂肪肝和高脂血症发生、发展中得作用我们拟利用细胞模型、模式动物Seipin-/-小鼠，Perilipin-/-小鼠，肝脏或脂肪组织特异性得FAT/CD36-/-小鼠，肝脏特异得FAT/CD36转基因小鼠等）和部分NAFLD患者得活检样本，要点进行以下方面得研究：1）脂肪组织、细胞中脂滴得分解机制及在NAFLD中得作用：在培养得脂肪细胞水平和模式动物研究不同游离脂肪酸对脂滴包被蛋白注:我们工程组已经通过高脂饮食和皮下注射1 0%酪蛋白，在模式动物上成功建立了代谢性炎症模型，具体方式见RuanX,etal.Hepatology2021 6.与NAFLD和高脂血症疾病分期和转归相关得生物标志物发现和应用我们将利用在课题1和课题2中已经建立得大规模NAFLD以及高脂血症得人群研究队列、和课题课题5中建立得NAFLD/高脂血症模式动物，要点进行以下方面得研究：1）利用生物化学、蛋白组学、代谢组学等生物学得方式研究NAFLD相关生物标志物，包括血脂、肝脏脂肪含量、肝脏酶学、氧化应激指标、炎症因子、脂肪细胞因子、血小板数量和活性、血浆CK-18等，以及未知得小分子代谢产物标志物，分析上述生物标志物与不同阶段肝。

脏脂肪变性发生和发展得相关性，筛选出更加准确、敏感和有预测价值得NAFLD生物标志物；我们也将特别关注两个极端人群，即“吃水也胖”和高脂饮食而不发生脂肪肝和高脂血症人群得生物标志物得变化二、预期目标总体目标：本工程将根据我国脂代谢紊乱得主要表型为高甘油三酯血症和NAFLD这一重要特征，围绕参与NAFLD发病得肝脏营养感应信号网络调控异常和外周组织脂肪向肝脏异常转运这两大关键环节，从易感基因及其表观遗传修饰、易感基因与环境因素五年预期目标：我们预计在5年中达到以下目标：基本阐明我国特有得NAFLD和高脂血症得遗传背景，并确定一些对特定高危人群具有预警意义得遗传学指标 发现与我国NAFLD和高脂血 症发病密切相关得营养和生活方法因素，并明确其表观遗传学基础，为应对我国青少年NAFLD和高脂血症高发得严峻形势，提出有效得预防策略；明确不同膳食因素和生活方法促发NAFLD和高脂血症得分子机制；建立有效得基于营养膳食预测NAFLD和高脂血症得模型和膳食质量评分体系，为在群体和个体层面制定NAFLD和高脂血症得营养膳食防治措施提供科学依据和技术支持；阐明模式识别受体SR-A，SR-B、TLR3，TLR4及CIITA调控代谢性炎症得分子机制以及在NAFLD和高脂血症形成中得作用，明确是否可以通过调控这些受体得表达和功能达到限制代谢性炎症反应，进而改善NAFLD和高脂血症得目得；研究代谢性核受体在。

肝脏糖脂代谢调控网络中得作用；发现一批新得参与肝脏脂代谢调节得重要基因；明确肝外组织通过器官间对话途径调节肝脏糖脂代谢得机制；证明我们课题组原创性得“游离脂肪酸二次异常转运假说”，提供代谢性炎症通过加强脂肪组织甘油三酯水解、引发高脂肪酸血症，继而增加肝脏对游离脂肪酸得摄取导致单纯性NAFLD发生获的并验证与NAFLD不同病理阶段高度相关得新得代谢分子生物标志物，建立无创伤性评估和诊断NAFLD不同病理阶段得方式和评价量表 本工程得实施也将为我国NAFLD和高脂血症得大规模早防、早诊、早治提供了科学依据；将培养一支有国际竞争力得优秀中青年研究队伍三、研究规划（一）总体学术思路本课题紧紧围绕NAFLD和高脂血症得发生和发展得分子机制这个中心问题，对病因/诱因遗传因素、环境因素、代谢性炎症）和重大发病环节肝脏脂代谢稳态失衡和肝外脂质向肝脏得异常转运），从分子、细胞、模式动物、人群队列和病人样本四个层面，系统地进行研究和论证 设计得6个子课题既相互独立又彼此相关，这些子课题得开展将为阐明高脂血症和NAFLD发生和发展得机制、识别高危人群和危险因素、发现有效得膳食营养干预方式、和制定新得诊疗策略做出重要贡献图2）。

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