缩合反应的定义及分类方法.docx

第七章 缩合第一节 概述一、缩合反应的定义及分类方法1．定义：★凡两个或多个有机化合物分子通过反应释出小分子而形成一个新的较大分子的反应；或 同一个分子发生分子内的反应形成新分子都可称为缩合反应释出的简单分子可以是水、醇、 卤化氢、氨等也有些是加成缩合，不脱去任何小分子2．分类：就化学键的形成而言，缩合反应包括碳－碳键和碳－杂键的形成反应二、缩合反应的重要性缩合反应是形成分子骨架的重要反应类型之一广泛地用于生产香料、医药、农药、染 料等化工产品中如重要有机中间体乙酰乙酸乙酯的合成：O2CH C-OC H3 2 51) EtoNa2) H+O OCH CCH COC H + C H OH3 2 2 5 2 5镇静催眠药物中间体2－甲基－2－戊烯醛的合成：2 CH CH CHO32稀 NaOH 「40 °C, 15minCH CH CH=C-CHO3 2 iCH3(89%)第二节 羟醛缩合★醛或酮在一定条件下可发生缩合反应缩合反应分两种情况：一种是相同的醛或酮分子间的缩合,称为自身缩合；另一种是不同的醛或酮分子间的缩合,称为交叉缩合 ★一、羟醛缩合H C—C—H36 +H C—C—H26 -OH a亲核加成I - H-OH, △H C—C—H3 消除反应C—C—HH2H C—bH3C—C—H HOa、B-不饱和醛提供羰基 提供活泼a - h含有活渤-H的醛或酮在碱或酸催化作用下经亲核加成反应先生成-羟基醛（酮） 再脱水发生消除反应便成、0 —不饱和醛或酮。

该类型的反应称为羟醛缩合反应它包括醛醛缩合、酮酮缩合和醛酮交叉缩合三种反应类型 1．醛醛缩合反应醛醛缩合反应可分为醛的自身缩合和不同醛间的交叉缩合反应两类醛醛缩合后可得到0 —羟基醛，0 —羟基醛经脱水后得劲、0 —不饱和醛★（1）醛的自身缩合反应醛的自身缩合是指在碱的催化下两分于相同的含/ —H的醛发生自身缩合反应，得到0 —羟基醛，经脱水后最终得到、0 —不饱和醛的反应在碱的催化下，乙醛的自身缩合 反应式如下式所示：-HOH2CHCH0^^ CHCHCHCHO CHCH=CHCHO3 3| 2 3OHRaney NiCH3CH=CHCHO H2 •CHCHCHCHO322Raney NiCHCHCHCHOHH2 3 2 2 2LiAlH4 ■ CHCH=CHCH3H32其反应历程为亲核取代反应醛的自身缩合在有机合成上的特点是可使产物的碳链增长一倍2） 不同醛之间的交叉缩合反应★A.不含a —H的醛与餉—H间醛的交叉缩合 不含a —H的醛有甲醛、苯甲醛及其衍生物等CH CHO3CH CHCH CHO3 2OHC H CHCH CHO6 5 2OHC H CH=CHO65香料肉桂醛含a —H的碳基化合物在碱催化下，与甲醛缩合，使碳基化合物的—H被甲基取代， 此反应称为羟甲基化反应。

反应所用的碱性催化剂有氢氧化钠，氢氧化钙、碳酸钾、碳酸氢 钠、叔胺等K CO2 HCHO + CH CH CH CHO ——2 —3 2 2 14-20°C，3hfHOHCH CH C — CHO3 2CH OH2(90%)多羟基醛会与过量的甲醛发生康尼查罗Cannizzaro）反应（亦称歧化反应，因此甲醛的羟甲基化反应和Cannizzaro反应往往能同时发生，最后产物为多羟基化合物如:ChohCH CH C — CHO + HCHO + H2O3 2 2CH OH2B. 含a —H的醛的交叉缩合CHOHCH CH C — CHOH+ HCOOH3 2 2CH OH2交叉缩合产物为混合物，情况较复杂，一般会有四种缩合产物生成，且这四种产物的物理常数接近，很难分离提纯，所以在有机合成中无明显意义应尽量避免此情况的发生CH CHO +3CH CH CHO32KOH-HOHCH CHCHCHO CH CH=CCHO3 3OH CH3CH3CH3CH2CHOCH CHO3KOH-HOH CH CH CHCH CHO 一3 2CH CH CH=CHCHO32CH CHO3KOHCH CHO3OH OH-HOH CH CHCH CHO -3CH CH=CHCHO3CH CH CHO32+ CH CH CHO3 2KOHOHCH CH CHCHCHO3 2 |-HOH 汽CH CH CH=CCHO32OH C—C—CH33CH O3CH -C-CH -C-CH3 2 3OH+OH_-H2OCH32．酮酮缩合反应 酮的缩合反应可分为自身缩合反应和不同酮间的交叉缩合反应两类。

通过酮酮的缩合反应可得到8 —羟基酮类化合物,0 —羟基酮经脱水后可得到、B —不饱和酮★（1） 酮的自身缩合反应：是指两分子相同的含活泼氢的酮在酸或碱的催化下，得到—羟基酮再脱水后爲、0 —不饱和酮的反应以丙酮的自缩合反应为例：O H+H3C—LCH3（2）不同酮之间的交叉缩合反应：规律与不同醛之间的交叉缩合反应类似3．醛酮缩合反应ON2CHO + CH COCH6 5 3NaOH H》/ EtOH(94%)H SO-/ HOAC24(99%)ON2CH=CHCOC H6 5HCHO + CH COCH33-稀 NaOH40-42 °CH £一CH COCH OH HHQ -一2 h C "CH COCH2345%)二、胺甲基化合反应1．胺甲基化反应 含活泼氢原子的化合物与甲醛（或其它醛）和具有氢原子的伯胺、仲胺或铵盐在酸（碱）性作用下进行脱水缩合生成氨甲基衍生物的反应称为胺甲基化反应也称曼尼希（Mannich） 反应，其产物常称Mannich碱或Mannich盐反应如下：OR'CH CR'' + HCH + R NH22R NCH CHCR"2 2丨R'2．反应主要影响因素(1)含活泼—H的化合物常用酮类用于胺甲基化反应。

这些化合物分子中若仅有一个活泼LH,贝忙品比较单 纯；若有两个或多个活泼—H时，在一定条件下，这些活泼—H可以逐步被氨甲基所替 代如甲基酮在甲醛和氨(胺)过量时,易发生如下反应9 HCH^^ R HCHC " . HCHC J ' .RCC气廿 RCCH2CH2NH2.HCl 町 RCCH(CH2NH2)2 2HClZC^RCC(CH2NH2)34 4 4( 2) 胺类化合物一般使用碱性较强的脂肪仲胺 3) 酸度胺甲基化反应通常需在酸性催化剂的弱酸性pH=3〜7)条件下进行通常采用盐酸 酸的主要作用有三：一是催化作用；二是解聚作用；三是稳定作用不同的原料配比对反应产物及其结构影响很大如采用氨进行反应，在甲醛和含活泼 —H化合物过量时，生成的Mannich盐进一步反应，形成仲胺或叔胺的lannich盐o O 0 O . 0 ONH - HCl RCC唇 RCCH CH NH HCl RC斗(RCCH CH ) NH HC^ECCH^ (RCCH CH ) N° HCl3 HCH0 2 2 2 HCH0 2 2 2 HCH0 2 2 3因此，胺甲基化反应必须严格控制配料和反应条件3・Mannich碱的反应胺甲基反应在精细有机合成反应方法上的意义，不仅在于制备众多■氨甲基化产物， 并可作为中间体，通过消除、加成/氢解和置换等反应而制备一般难以合成的产物。

Mannich碱或其盐不太稳定，加热可消除胺分子形成烯键，发生消除反应例如药物利 尿酸的合成：0C CH CH CH2 2 3 .Cl (HCHO)n (CH ) NH HCl 一 32 入"HOAc MeOH J0申(理)2CHCH CHCl 2 3Cl0CH C00H2Cl0CH C00H2HCl10%NaHCO3 pH=9〜 10- HCl>65°C, 8hO ch2「C1 CH CHCl 2 3ClOCH COOH (54%)2Mannich碱或其盐酸盐在活泼镍催化下可以发生氢解反应，从而制得比原反应物多一个 碳原子的同系物如维生1K的中间体2 —甲基萘醌的制备OHHCHO .(CH ) NH 32OHCH2N(CH3)23CrOg' HOA#42%)O(75%)Mannich碱可被强的亲核试剂置换而发生置换反应如植物生长素0—吲哚乙酸的制备CH N(CH )2 3 2NaCNgEtOHCH CN2HHCH COOH2第三节酮与羧酸及其衍生物的缩合★一、珀金反应 1．珀金反应及反应历程芳香醛与脂肪酸酐在碱性催化剂作用下缩合，生成一芳丙烯酸类化合物的反应称为珀 金（Perkin）反应。

如糠醛与醋酐缩合，得咲喃丙烯酸 H-OHCHOO OH3c —C—O —C—CH3KOAc150 °CCTOH O OCH—C—C—O—C—CHH2 3O Oc吐 c —C—O—C—CHH3H= _O_C CH C OH + CH COOH3'催化剂：常用无水羧酸钾盐2•反应主要影响因素芳环上连有吸电子基时对反应有利、反应需在150〜208的温度、较长反应时间和无水条件下进行3．珀金反应的应用可用于制备8 —芳丙烯酸类化合物如胆囊造影剂碘番酸lopanic Acid中间体制备NOOH H C—C—CH—C—O—C—CH CH CH3 H 2 22223OH O O—CH_ CH— C— O—C— C3H7C2H52OC—C—OHICH25NO2O理叫叫一C-OH★ 二、诺文葛耳—多布纳缩合1．诺文葛耳—多布纳反应及其反应条件活泼亚甲基化合物在胺（或氨）及它们的羧酸盐等弱碱性催化剂的催化下，与醛或酮缩合，最后形成T , 0 —不饱和羰基化合物的反应，称为诺文葛耳一多布纳Knoevenage— Doebner）反应反应常用的催化剂一般为弱碱，对活性较大的反应物也可不用催化剂COO-HH 8OHCH COOHOHCH —COOH-H-OHCOOH=C—COOHj^pCH=CH-COOHCOOH+CH (COOEt) 吡啶2 2H=CH(COOEt)2㈠一2 EtOHH=CHCOOH㈡—CO2COCH3COCH3可用苯、甲苯等有机溶剂来共沸脱水促使反应进行完全，同时又可防止含活反应时 泼亚甲基的酯类等化合物水解。

诺文葛耳－多布纳缩合中，其中活泼亚甲基化合物中所含吸电子基团的吸电子能力越 强，反应活性越高位阻小的酮 （如丙酮、甲乙酮、脂环酮等）与活性较高的活泼亚甲基化合物（。