复发难治性胸腺瘤应用PD-1抑制剂治疗的临床分析报告.docx

复发难治性胸腺瘤应用PD-1抑制剂治疗的临床分析报告胸腺瘤是一种来源于胸腺上皮细胞的肿瘤,约占所有恶性肿瘤的0.2%～1.5%[1]根据胸腺细胞的形态以及肿瘤中上皮细胞和淋巴细胞的比例,世界卫生组织将胸腺上皮肿瘤分为良性胸腺瘤(A型和AB型)、恶性胸腺瘤(B1型、B2型,B3型)和胸腺癌(C型)[2,3]手术是胸腺瘤患者首选的治疗方式,对于晚期或复发的胸腺瘤,需要结合手术、放疗、化疗进行综合治疗[4]而对于经过手术、放疗、化疗等多种治疗失败后的胸腺瘤,目前尚没有有效的治疗手段,我们亟需寻求一种新的治疗方式,以求给患者带来获益近年来,免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhibitor,ICI)在多种实体瘤中显现出良好的抗肿瘤活性,免疫检查点抑制剂主要包括细胞毒性T细胞相关抗原-4(cytotoxicTlymphocyteassociatedantigen-4,CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白-1及其配体(programmedcelldeathreceptor-1/programmedcelldeathreceptorligand-1,PD-1/PD-L1)抑制剂在正常机体组织或者炎症部位,抗原递呈细胞或巨噬细胞表达PD-L1,与效应T细胞表面的PD-1结合,抑制正常或炎症组织内T细胞功能,避免炎症反应过度激活而损伤自身组织[5];而在肿瘤组织中,肿瘤细胞通过表达PD-L1,与侵入肿瘤的效应T细胞上的PD-1结合,抑制T细胞的功能,使得肿瘤出现免疫逃逸[6]。

PD-1或PD-L1抑制剂通过阻断肿瘤细胞和T细胞之间的PD-1/PD-L1信号传导通路,激活T淋巴细胞,抑制癌症的生长,提高癌症患者的存活率目前PD-1与PD-L1抑制剂已被批准用于多种癌症的治疗,如黑色素瘤、肺癌和头颈部鳞癌等[7]在多种实体瘤中PD-L1高表达作为患者使用免疫检查点抑制剂有效的生物标志物[8]研究发现胸腺瘤细胞高表达PD-L1[9],这提示免疫治疗可能是胸腺瘤有效的治疗方法然而胸腺瘤常合并自身免疫性疾病,PD-1抑制剂通过激活自身免疫系统产生抗肿瘤活性时,也可能会造成严重免疫相关不良事件(immune-relatedadverseevent,irAE)KonstantinaT等报道了两例胸腺瘤患者分别在第一次使用PD-1抑制剂pembrolizumab后出现免疫相关心肌炎[10]目前胸腺瘤中应用ICI的数据还很少,在这里我们报道一例胸腺瘤使用PD-1抑制剂治疗后出现的免疫相关不良反应并对相关文献进行回顾1、病例资料男性患者,26岁,于2017年11月体检行胸部计算机断层扫描(computedtomography,CT)显示:右前纵隔不规则肿物,胸腺瘤可能大右侧胸膜增厚,考虑转移。

外院于2017-11-23在全麻胸腔镜下行右肺上叶楔形切除及胸膜结节活检术,术后病理:胸腺瘤(B2型)术后给予4周期TP方案化疗(紫杉醇脂质体330mgd1+顺铂50mgd1～3,q3w)2018年3月复查胸部CT提示:右前纵隔不规则肿物,较前增大,右侧胸膜不均匀增厚,较前明显,考虑病情进展于2018-3-27行右下肺病灶及受累胸膜放疗,计划50Gy/2Gy/25f,完成32Gy/16f,患者及家属要求中止放疗患者2018年5月就诊于我院行纵隔肿瘤切除术,术后病理:胸腺瘤(WHOB3/B2型)(图1),淋巴结未见肿瘤转移免疫组化:肿瘤细胞CK(+)、p63(+)、PAX-8(-),淋巴细胞CD20(-)、CD3多数(+)、TdT多数(+)、CD5多数(+);PD-L1(+,88%)(图2);MMR蛋白:MLH1(+)、MSH2(+)、MSH6(+)、PMS2(+)后于2018年7月、2018年8月在我院行2周期ADOC方案化疗(艾达生80mgivgttd1+顺铂50mgd1、40mgd2ivgtt+长春新碱1mgivd3+环磷酰胺1200mgivgttd4,q3w)2018年10月行胸部薄层扫描+肺结节三维重建增强扫描示:右肺支气管残端软组织肿块、轻度强化,较前稍增大。

右侧胸膜及叶裂不均匀增厚伴多发结节、肿块影,较前片明显增大,转移瘤?患者一般情况良好,要求行手术治疗,于2018年10月再次行肺、胸膜及膈肌病灶姑息性切除,术后病理:胸腺瘤(WHOB2/B3型)肺内广泛浸润术后经过多学科讨论(multidisciplinarydiscussionteam,MDT)考虑患者前期已行32Gy胸部放疗,术后合并右侧气胸,胸膜结节性质不明,不排除种植转移;患者无气紧症状,气胸可予以观察,暂不行外科处理,胸部放疗风险较大,获益不确切,建议暂时不给予放疗,定期复查病情图1病理诊断为B3型胸腺瘤(HE×200)图2免疫组化(×200)示肿瘤细胞PD-L1(+,88%)2019年1月复查CT:右残肺上份结节影,较前为新增病灶,转移瘤?纵隔淋巴结增大考虑病情进展,再次行MDT讨论后建议可尝试行化疗及免疫治疗2019-3-2患者行第1周期培美曲塞+pembrolizumab(培美曲塞1000mgd1+pembrolizumab100mgd4,q3w)方案化疗14天后患者出现活动后疲劳,无呼吸困难,下肢肌痛,发热,皮疹,复视或吞咽困难,否认有其他医疗或用药记录心肌酶学检查显示肌酸激酶(CK)685IU/L(参考值范围19～226IU/L)、肌钙蛋白T380.4ng/L(参考范围0～14ng/L)、尿素钠(BNP)157pg/ml(参考范围0～88pg/ml);肝功能显示丙氨酸转氨酶(ALT)91IU/L(参考范围<50IU/L)、天冬氨酸转氨酶(AST)122IU/L(参考范围<40IU/L)。

肝炎病毒血样、相关病毒检测(Torch)及自身特异性抗体均为阴性心电图和超声心动图未见明显异常(EF=63%)诊断为急性心肌炎、肌炎和肝功能异常,考虑可能是pembrolizumab相关的irAEs,给予甲基强的松龙160毫克/天静脉滴注,连续5天但在此期间,患者临床情况不断恶化,主要反映在心肌酶学和肝功能指标不断上升特将患者甲基强的松龙调整为480mg/天×5天,后患者一般状况及各项临床指标稳定,逐渐减量甲强龙(240mg/天×3天,80mg/天×3天,口服甲基强的松龙60mg,并逐渐减量)在激素减量过程中,患者心肌酶学再次增高,入院治疗,治疗期间患者出现左侧髋部疼痛,双下肢乏力,双眼睑下垂,活动后气促,咳嗽咳黄痰,痰真菌培养示烟曲霉复合群少(+),痰细菌培养示都柏林沙门菌,最后患者出现多器官功能障碍,经积极治疗,效果欠佳,在pembrolizumab治疗后5个月死亡2、讨论本文以“PD-1inhibitor”、“PD-L1inhibitor”、“pembrolizumab”、“nivolumab”或“atezolizumab”联合“thymoma”检索Pubmed数据库,检索至2019年9月30日,共检索到26篇相关文献,其中5篇文献描述了12例病人使用PD-1抑制剂治疗胸腺瘤,加上本例共13例,所有患者临床资料详见表1[10,11,12,13,14]。

在这13例使用PD-1抑制剂的患者中,9例进行了疗效评价,3例患者达到部分缓解,6例患者疾病稳定;然而有11例患者出现免疫相关不良事件,6例患者死亡本研究纳入的一项使用pembrolizumab治疗胸腺上皮肿瘤的II期临床研究发现,入组的7例胸腺瘤患者中,客观有效率为28.6%(95%CI,8.2%～64.1%),疾病控制率为100%(95%CI,64.6%～100%);同时5例(71.4%)患者发生了3级或4级irAE,其中心肌炎(3例,42.9%)、肝炎(2例,28.6%)、甲状腺炎(1例,14.3%)、结肠炎(1例,14.3%)、结膜炎(1例,14.3%)、肾炎(1例,14.3%),治疗前合并有自身免疫综合征病史的三名患者在使用pembrolizumab治疗过程中出现严重的irAE,考虑到研究早期irAE的高发病率,该临床试验进行了研究方案的修订,停止纳入胸腺瘤患者和有自身免疫性疾病的患者[14]这也是唯一一项入组了胸腺瘤病人免疫治疗的临床试验目前关于免疫检查点抑制剂治疗引起的irAE的机制尚不清楚,有研究报道可能是由于过度激活的自身免疫细胞侵入人体正常器官,连续的攻击自身正常组织器官[15]。

胸腺瘤内产生大量针对自身抗原的特异性T细胞,T细胞进入循环系统导致T细胞亚群组成紊乱,从而引起自身免疫性疾病[16]对于即使没有合并自身免疫性疾病的胸腺瘤患者,血液中也有几种针对细胞因子的自身抗体促进自身免疫[17],当胸腺瘤患者使用PD-1抑制剂时,针对自身抗原的特异性T细胞的功能被进一步激活,攻击人体正常组织,这可能是胸腺瘤频发irAE的机制免疫检查点抑制剂引起的irAE可能反映免疫系统在肿瘤发病机制中的不同作用胸腺瘤患者常伴随肌无力,90%以上的胸腺瘤相关肌无力患者出现针对心肌细胞和骨骼肌细胞的抗横纹肌抗体[18]在小鼠模型中,PD-1在心肌免疫反应中起作用,PD-1是PD-L1调节心肌细胞损伤的重要受体,在T细胞介导的心肌炎模型中对炎症和心肌细胞损伤起保护作用[19]我们推测,胸腺瘤作为器官型肿瘤,产生大量未成熟的T细胞和自身抗体,能够靶向心肌细胞表面的抗原,正常情况下,原本PD-1/PD-L1能保护心肌细胞不受这种T细胞及自身抗体的伤害,使用PD-1抑制剂后,T细胞恢复其活性不仅作用于肿瘤细胞还作用于正常心肌细胞,产生免疫相关心肌炎本文纳入的13例胸腺瘤患者中7例发生免疫相关心肌炎,可能与上述机制相关。

文献报道从第一次使用免疫检查点抑制剂到免疫相关心肌炎发生的中位时间为34天(四分位范围21至75天),几乎所有心肌炎病例都有肌钙蛋白升高(94%)和心电图异常(89%),51%的患者LVEF正常[20]实体瘤中免疫相关心肌炎的发生率小于1%,死亡率却高达39.7%[21]免疫相关心肌炎发病早、没有典型的临床症状、病情进展迅速,死亡率高,因此对于使用ICI的患者进行早期监测非常有必要遗憾的是目前对于免疫相关心肌炎的预防及治疗没有明确的指南,临床上一般用大剂量类固醇激素控制免疫相关不良反应,同时也包括心肌炎本案例中的病人诊断为B3型胸腺瘤,在多次姑息性手术治疗,多线化疗,纵隔放疗后病情再次出现进展,第一次使用pembrolizumab后14天出现疲劳,心肌酶学的升高,心电图和超声心动图未见明显异常(LVEF=63%)既往无心血管及自身免疫性疾病病史及症状,诊断为免疫相关心肌炎,患者在经过大剂量甲基强的松龙治疗后,心肌酶学一度有下降趋势,然而在药物减量过程中,病情出现复燃,并伴随全身多器官功能障碍,最后在使用PD-1抑制剂后5个月死亡表1胸腺瘤患者使用PD-1抑制剂安全性和疗效虽然PD-1抑制剂在胸腺瘤中取得了与其他实体肿瘤类似的抗肿瘤效果,但其产生的irAE却较其他的实体肿瘤多,特别是免疫相关心肌炎这种高致死率的irAE。

由于胸腺瘤的发病率低,同时易合并自身免疫性疾病,目前尚没有开展大型临床试验来评价免疫检查点抑制剂在胸腺瘤中的疗效和安全性,本例个案报道增加了这种罕见恶性肿瘤免疫相关不良反应的证据,对于这种本身具有诱导自身免疫性疾病的恶性肿瘤,在使用免疫检查点抑制剂时应慎重考虑其获益和风险复发难治的胸腺瘤患者使用免疫检查点具有较好的疗效,但不良反应发生率高,尤其是免疫相关性心肌炎,临床医生在使用免疫检查点抑制剂治疗时,要充分衡量相关获益及风险我们期待未来大型临床试验的开展,为患者的治疗带来新的希望龙浪,罗锋,王力,鄢国清.PD-1抑制剂治疗复发难治性胸腺瘤1例报道及文献复习[J].现代肿瘤医学,2020,28(17):2977-2981.基金:国家自然科学基金资助项目(编号:81802512)。