第二章-药物合成工艺路线的设计和选择幻灯片.ppt

第二章 药物合成工艺路线的设计和选择2 2 目录v第一节 概述v第二节 工艺路线的设计v第三节 工艺路线的评价与选择3 3 第一节 概 述4 4 v化学合成药物的合成工艺路线是化学制药工业的基础，对药物生产的产品质量、经济效益和环境效益都有着极为重要的影响v全合成（total synthesis）与半合成（semi synthesis） v权宜路线（expedient route）和优化路线（optimal route）5 5 v优化路线研究的主要对象包括即将上市的新药，化合物专利即将到期的药物和产量大、应用广泛的药物v优化路线必须具备质量可靠、经济有效、过程安全、环境友好等特征v药物合成工艺路线的研究内容涵盖合成工艺路线的设计和合成工艺路线的选择两方面6 6 第二节 工艺路线的设计7 7 一、逆合成分析法（一）逆合成分析法的基本概念与主要方法v 逆合成分析法（retrosynthetic analysis），又称切断法（the disconnection approach）和追溯求源法，是有机合成路线设计的最基本、最常用的方法v 逆合成分析法的突出特征是逆向逻辑思维，从复杂的目标分子推导出简单的起始原料的思维过程，与化学合成的实际过程刚好相反，因此被称为“逆”合成，或“反”合成。

8 8 一、逆合成分析法9 9 一、逆合成分析法v Robinson托品酮合成法：10 10 一、逆合成分析法v 当代有机合成化学大师、哈佛大学E. J. Corey教授于上世纪60年代正式提出了逆合成分析法v Corey提出了切断（disconnection）、合成子（synthon）和合成等价物（synthetic equivalent）等概念v 逆合成分析的过程可以简单地概括为：以目标分子的结构剖析为基础，将切断、确定合成子、寻找合成等价物三个步骤反复进行，直到找出合适的起始原料11 11 一、逆合成分析法v 博舒替尼（bosutinib）逆合成分析：12 12 一、逆合成分析法v 博舒替尼（bosutinib）合成路线：13 13 一、逆合成分析法14 14 一、逆合成分析法15 15 一、逆合成分析法（二）逆合成分析法的关键环节与常用策略v 在使用逆合成分析法进行药物合成工艺路线设计的过程中，切断位点的选择是决定合成路线优劣的关键环节v 切断位点选择要以化学反应为依据，即“能合才能分”在药物合成路线设计的实际工作中，通常选择分子骨架中方便构建的碳-杂键或碳-碳键作为切断位点v 掌握的化学反应方面的知识越全面，合成路线的设计思路就越开阔。

16 16 一、逆合成分析法v 氟康唑（fluconazole）逆合成分析：17 17 一、逆合成分析法v 氟康唑（fluconazole）合成路线：18 18 一、逆合成分析法v 在设计药物合成工艺路线时，通常希望路线尽量简捷，以最少的反应步骤完成药物分子的构建但需要特别注意的是，追求路线的简捷不能以牺牲药物的质量为代价，必须在确保药物的纯度等关键指标的前提下，去考虑合成路线的长短、工艺过程的难易等因素v 在路线设计的过程中，要求设计者对反应（特别是关键反应）的选择性有充分了解，尽量使用高选择性反应，减少副产物的生成必要时，需采用保护基策略，提升反应的选择性，以获取高质量的产物19 19 一、逆合成分析法v 罗氟司特（roflumilast）逆合成分析：20 20 一、逆合成分析法v 罗氟司特（roflumilast）合成路线：21 21 一、逆合成分析法v 沙丁胺醇（salbutamol）逆合成分析：22 22 一、逆合成分析法v 沙丁胺醇（salbutamol）合成路线：23 23 一、逆合成分析法v 杂环是构成有机化合物的重要结构单元在已知的有机化合物中，杂环化合物约占65%v 杂环是药物中极为常见的结构片段，在肿瘤、感染、心血管疾病、糖尿病等重大疾病的治疗药物中屡见不鲜。

v 在利用逆合成分析方法设计含杂环药物合成路线的过程中，一种方式是将杂环作为独立的结构片段引入到分子中；另一种方式是将杂环作为切断对象，选择杂环中的特定价键为切断位点，通过构建杂环来完成目标分子的合成24 24 一、逆合成分析法v 非布索坦（febuxostat）逆合成分析：25 25 一、逆合成分析法v 非布索坦（febuxostat）合成路线：26 26 一、逆合成分析法（三）利用分子对称性进行逆合成分析方法与策略v 分子对称性（molecular symmetry）是指分子的几何图形的对称性v 分子对称性可通过对称操作和对称元素来描述v 不改变物体内部任何两点间的距离而能使物体复原的操作就叫对称操作，包括反演、旋转、反映、旋转反演、旋转反映等v 施行对称操作时所依赖的几何要素（点、线、面等）被称为对称元素27 27 一、逆合成分析法v 某些药物、药物合成中间体或生物活性物质具有分子对称性v 在设计这些目标分子的合成路线时，可巧妙利用其分子对称性，选择合适的位点进行切断，使两个（或几个）合成子对应于同一个合成等价物，或使一个（或几个）合成子对应于具有分子对称性的合成等价物，从而大幅度简化逆合成分析过程，设计出简捷、高效的合成路线。

这种合成路线设计方法被称为分子对称法，它是逆合成分析法的一种特例28 28 一、逆合成分析法29 29 一、逆合成分析法v 肌安松（paramyon）合成路线：30 30 一、逆合成分析法v 川芎嗪（ligustrazine）合成路线：31 31 一、逆合成分析法v 姜黄素（curcumin）合成路线：32 32 一、逆合成分析法v (-)-司巴丁（(-)-sparteine）合成路线：33 33 一、逆合成分析法v 氯法齐明（clofazimine）合成路线：34 34 一、逆合成分析法v 地衣酸（usnic acid）合成路线：35 35 一、逆合成分析法（四）逆合成分析法在半合成路线设计中的应用v 在现有的化学合成药物中，采用全合成方法制备的占大多数，但使用半合成方法制备的药物并不少见，尤其是抗感染药物、抗肿瘤药物和激素类药物v 在利用半合成设计思路进行逆合成分析时，需要头尾兼顾，使逆合成过程最终指向来源广泛、价格低廉、质量可靠的天然产物原料这些天然产物多为微生物代谢物，亦可来自植物或动物36 36 一、逆合成分析法v 头孢替安（cefotiam）逆合成分析：37 37 一、逆合成分析法v 头孢替安（cefotiam）合成路线：38 38 一、逆合成分析法39 39 一、逆合成分析法v 阿奇霉素（azithromycin）合成路线：40 40 一、逆合成分析法（五）逆合成分析法在手性药物合成路线设计中应用v 在利用逆合成分析法设计手性药物合成路线的过程中，除了考虑分子骨架构建和官能团转化外，还必须考虑手性中心的形成！v 在手性药物的合成中，一种途径是先合成外消旋体、再拆分获得单一异构体，另一种途径是直接合成单一异构体。

41 41 一、逆合成分析法v 使用外消旋体拆分途径，合成路线的设计过程与常规方法相同，但要求所使用的拆分方法必须高效、可靠v 直接合成单一异构体的途径主要包括两类技术方法：手性源合成技术和不对称合成技术42 42 一、逆合成分析法v 手性源（chirality pool）合成技术是指以廉价易得的天然或合成的手性化合物为原料通过化学修饰方法转化为手性产物v 与手性原料相比较，产物手性中心的构型既可能保持，也可能发生翻转或转移v 在设计手性药物合成路线时，一定要对完成手性中心构建后的各步化学反应以及分离、纯化过程加以细致的考虑，保证手性中心的构型不被破坏，最终获得较高纯度的手性产物43 43 一、逆合成分析法v 缬沙坦（valsartan）逆合成分析与合成路线：44 44 一、逆合成分析法v 达非那新（darifenacin）逆合成分析与合成路线：45 45 一、逆合成分析法v 不对称合成（asymmetric synthesis）是指在反应剂作用下，底物分子中的前手性单元以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元的合成方法v 目前实用的不对称合成方法可分为四种类型：46 46 一、逆合成分析法v 炔诺酮（norethisterone）合成路线：47 47 一、逆合成分析法v 硼替佐米（bortezomib）合成路线：48 48 一、逆合成分析法v 埃索美拉唑（esomeprazole）合成路线：49 49 二、模拟类推法（一）模拟类推法的基本概念与主要方法v 在药物合成工艺路线设计过程中，除了使用以逻辑思维为基础的逆合成分析法外，还可应用以类比思维为核心的模拟类推法。

v 药物合成工艺路线设计中模拟类推法由“模拟”和“类推”两个阶段构成50 50 二、模拟类推法v 在“模拟”阶段，首先，要准确、细致地剖析药物分子（目标化合物）的结构，发现其关键性的结构特征；其次，要综合运用多种文献检索手段，获得结构特征与目标化合物高度近似的多种类似物及其化学信息；再次，要对多种类似物的多条合成路线进行比对分析和归纳整理，逐步形成对文献报道的类似物合成路线设计思路的广泛认识和深刻理解51 51 二、模拟类推法v 在“类推”阶段，首先，从多条类似物合成路线中，挑选出有望适用于目标化合物合成的工艺路线；其次，进一步分析目标物与其各种类似物的结构特征，确认前者与后者结构之间的差别；最后，以精选的类似物合成路线为参考，充分考虑药物分子自身的实际情况，设计出药物分子的合成路线52 52 二、模拟类推法v 对于作用靶点完全相同、化学结构高度类似的共性显著的系列药物，采用模拟类推法进行合成工艺路线设计的成功概率往往较高模拟类推方法不但可用于系列药物分子骨架的构建，而且可扩展到系列手性药物手性中心的构建53 53 二、模拟类推法v 质子泵抑制剂（PPI）逆合成分析：54 54 二、模拟类推法v 奥美拉唑（omeprazole）合成路线：55 55 二、模拟类推法v 泮托拉唑（pantoprazol）合成路线：56 56 二、模拟类推法（二）模拟类推法的适用范围与注意事项v 药物合成工艺路线设计中的模拟类推法作为以类比思维为核心的推理模式，有其固有的局限性。

v 某些化学结构看似十分相近的药物分子，其合成路线并不相近，有时甚至相差甚远57 57 二、模拟类推法v 喹诺酮类（quinolones）抗菌药物逆合成分析：58 58 二、模拟类推法v 诺氟沙星（norfloxacin）合成路线：59 59 二、模拟类推法v 环丙沙星（ciprofloxacin）合成路线：60 60 二、模拟类推法v 氧氟沙星（ofloxacin）合成路线：61 61 二、模拟类推法v 在利用模拟类推法进行药物合成工艺路线设计时，一定做到“具体问题，具体分析”在充分认识多个药物分子之间的结构共性的同时，需深入考察每个药物分子本身的结构特性v 如果药物分子间的结构共性占据主导地位，有机会直接采用模拟类推法设计合成工艺路线，即可大胆采用；如果某个药物分子的个性因素起到关键作用，无法进行直接、全面的模拟类推，则可进行间接、局部的模拟类推，在巧妙地借鉴他人的成功经验基础上，独立思考，另辟蹊径，创立自己的新颖方法62 62 二、模拟类推法v 氟罗沙星（fleroxacin）合成路线：63 63 二、模拟类推法v 莫西沙星（moxifloxacin）合成路线：64 64 二、模拟类推法v 芦氟沙星（rufloxacin）合成路线：65 65 第三节 工艺路线的评价与选择66 66 一、工艺路线的评价标准v 具有良好工业化前景的优化合成工艺路线必须具备质量可靠、经济有效、过程安全、环境友好等基本特征。

v 从技术的角度分析，优化合成工艺路线的主要特点可概括如下：汇聚式合成策略、反应步骤最少化、原料来源稳定、化学技术可行、生产设备可靠、后处理过程简单化、环境影响最小化以上特征，是评价化学制药工艺路线的主要技术指标67 67 一、工艺路线的评价标准v 在此。