第七章 药物相互作用.doc

第七章 药物相互作用第一节 概述临床上联合用药的现象非常普遍药物联合应用不可避免的会产生药物间的相互作用药物相互作用（drug-drug interactions，DDI）是指两种或两种药物同时或序贯使用时，药物之间产生相互影响，使药物的理化性质、药效学、药动学等情况发生变化，导致药物疗效及毒副作用发生改变（增加或减少）[1]通常，狭义的药物相互作用主要指药物和药物之间的相互作用广义的药物相互作用还包括药物与内源性物质、添加剂、烟酒、食物等之间的相互作用[2]药物相互作用虽然有各种各样的表现, 根据其作用结果可以归纳为有益的（beneficial）、不良的（adverse）和无关紧要的（inconsequential）相互作用三种其中，无关紧要的相互作用占大多数，有益的相互作用是人们所期望的，不良或有害的相互作用是值得重点关注和力求避免的有益的药物相互作用常产生药效相加（summation）或协同作用（synergism）临床上经常利用其来达到增强药物疗效，减少毒副作用，延缓耐药性的产生，提高治疗效果的目的如雌激素与孕激素一起制成避孕药；L-多巴与脱羧酶抑制剂合用治疗帕金森病；利尿药与β受体阻断剂合用治疗高血压；铁剂与叶酸合用预防妊娠贫血；磺胺药与三甲氧苄氨嘧啶合用提高抗感染作用等。

不良的药物相互作用会产生拮抗作用(antagonism), 导致药物疗效降低，不良反应发生率增高或程度加重，有时甚至带来严重的、危及生命的后果如单胺氧化酶抑制剂（优降宁、呋喃唑酮等）与拟肾上腺素药（麻黄碱、间羟胺、哌醋甲酯）、去甲肾上腺素合成前体物（酪胺、左旋多巴）、三环类抗抑郁症药、胍乙啶及其同类抗高血压药合用，会引起去甲肾上腺素的大量堆积，出现高血压危象氯丙嗪与氢氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸等合用，这些利尿药均有降压作用，可以明显增强氯丙嗪的降压反应，引起严重的低血压药物相互作用已成为影响临床合理用药的一个非常重要的因素[3]根据发生机理不同，药物相互作用分为体外药物相互作用（extraorgan drug interactions）、药动学相互作用(pharmacokinetic interactions)和药效学相互作用（pharmacodynamic interactions）三种方式体外药物相互作用主要借助环境因素，发生的是理化性质的改变药动学和药效学相互作用主要借助机体的因素，包括药物体内吸收、分布、代谢和排泄过程相关的酶、转运蛋白以及与药物效应相关的受体等因素，属于体内药物相互作用。

由于体外和药效学方面的相互作用比较明显，临床药师和医师相对容易掌握和趋利避害临床常见的药物相互作用多发生在药动学方面，即发生在药物吸收、分布、代谢和排泄等环节，从而成为人们关注的重点药物相互作用的发生, 影响因素众多，如种族、年龄、生理病理、营养状况、遗传因素、合并用药的种类和数目、给药剂量、途径和方式等[4]其中，发生相互作用的药物可以通过相同或不同的途径，同时或序贯给药据国外的研究资料[5]，D D I的发生频率因试验设计、方法和定义的不同，可从2.2%到70.3%，而患者有临床症状的药物相互作用发生率为11.1%1992年初英国报道了阿斯咪唑和特非那丁引起心脏病的事件，同年， 英国药物安全委员会（CSM）共收到了9 4份有关阿斯咪唑的心血管不良反应报告，其中3份与严重的室性心律不齐有关，因此反复警告使用阿斯咪唑不要超过推荐剂量，并且不要与红霉素和酮康唑合用1993年日本发生了5-氟脲嘧啶（5 - Fluorouracil,5-Fu）和索立夫定（Sorivudine）药物相互作用的事件，导致15位并发带状疱疹的癌症患者死于5-Fu中毒索立夫定在肠道菌群中代谢为（E）-5-（2-bromovinyl）uracil（BVU），BVU在体内被二氢嘧啶脱氢酶（Dihydropyrimidine Dehydrogenase，DPD）代谢为二氢- BVU，DPD可以与二氢- BVU不可逆地结合而失活。

DPD是5-Fu代谢的限速酶，因此导致5-Fu中毒拜斯亭（西力伐他汀钠）事件又一次敲响了DDI的警钟拜斯亭是拜耳公司于1997年在德、美等国推出的降胆固醇的新药，它是一种脂溶性较强的HMGCoA 还原酶抑制剂，其本身能导致罕见的横纹肌溶解，当与吉非贝齐（主要降低甘油三酯）合用时，可以明显加重肌毒性尽管厂家已经提醒禁止这两种药物合用，但是在美国31宗与拜斯亭有关的命案中，仍有12宗同时使用了拜斯亭和吉非贝齐因此，了解药物相互作用的产生机理和影响因素，具有重要的临床意义，有利于人们在临床用药和制定给药方案时，充分利用有益的药物相互作用，尽量避免或降低不良的药物相互作用，确保药物应用的安全性和有效性，提高用药水平，实现合理用药第二节 体外药物相互作用 一、 配伍禁忌体外药物相互作用（extraorgan drug interaction）是指在患者用药之前，配伍应用的药物之间发生直接的可见或不可见的理化反应，导致药物性质和作用发生改变，即一般所称的配伍禁忌（incompatibility），属于药剂学范畴有些药物配伍使治疗作用减弱，导致治疗失败；有些药物配伍使副作用或毒性增强，引起严重不良反应；还有些药物配伍使治疗作用过度增强，超出了机体所能耐受的能力，也可引起不良反应，乃至危害病人等。

这些配伍均属配伍禁忌 配伍禁忌包括物理配伍禁忌和化学配伍禁忌物理配伍禁忌(physical incompatibility)是指药物配伍时发生了物理性质的改变，一般属于外观上的变化，如出现混浊、沉淀、气泡、颜色变化、黏度改变、分层、结晶等现象，使药物应用造成困难如水溶剂与油溶剂配合时，由于比重不同且不互溶而易出现分层因此临床药物合用时，应注意药物的溶解特点，避免水溶剂与油溶剂的配伍此外，一些药物配伍应用时，由于溶剂的改变与溶质的增多，药物在超饱和状态下易析出沉淀如樟脑乙醇溶液和水混合，由于溶剂的改变，而使樟脑析出沉淀化学配伍禁忌（chemical incompatibility）则是指药物之间发生了化学反应，不但改变了药物的性状，更重要的是使药物药理作用改变，导致药物减效、失效或毒性增强化学性配伍禁忌常见的外观现象有变色、产气、沉淀、水解、燃烧或爆炸等，但也有许多药物的氧化、水解、分解、取代、聚合、加成等化学反应难以从外观看出来配伍禁忌往往是物理与化学的因素的相互影响造成的，导致药物疗效降低，消失或产生新的毒性二、 注射剂的配伍变化配伍禁忌多发生于液体制剂，尤其是注射剂注射给药在临床上广泛采用，而且常常是多种注射剂配伍应用，因此容易引起输液剂与添加药物、注射剂与注射剂之间的相互作用，产生配伍变化。

引起注射剂产生配伍变化的因素:1.溶媒的改变：注射剂有时为了有利于药物溶解、稳定而采用非水性溶媒如乙醇、丙二醇、甘油等当这些非水溶媒注射剂加入输液（水溶液）中时，会由于溶媒组成的改变而析出药物安定、氯霉素、复方丹参注射液等被稀释时由于溶媒改变而容易出现沉淀、析出结晶两性霉素B、乳糖酸红霉素、胰岛素、血浆蛋白等与强电解质注射液如氯化钠、氯化钾、乳酸钠、钙剂可产生盐析而产生沉淀有些药物本身的溶解度很小，在制备注射剂时需加入增溶剂此类注射剂加入到输液剂中时，由于增溶剂被稀释而使药物析出如氢化可的松注射剂为含50%乙醇溶液，与其它水溶性注射剂混合时，乙醇被稀释，氢化可的松的溶解度降低可发生不易觉察的沉淀，引起不良反应2．pH的改变：pH是影响药物稳定性的重要因素输液剂本身pH是直接影响混合后pH改变的因素之一当pH改变时，有些药物会产生沉淀或加速分解许多抗生素在不同pH条件下其分解速度不同如青霉素G在pH为4.5的溶液中4小时内损失10%的效价；而在pH3.6的溶液中，4小时损失40%的效价乳糖酸红霉素在0.9%氯化钠中（pH约6.45）24小时分解3%，而在葡萄糖氯化钠中（pH约5.5）24小时则分解32.5%。

20%磺胺嘧啶钠注射液（pH9.5-11）与10%葡萄糖注射液（pH3.5-5.5）混合，可使前者析出结晶，随血液进入微血管可致栓塞3.电解质的盐析作用：亲水胶体或蛋白质类药物可自液体中被脱水或因电解质的影响而凝集析出两性霉素B、乳糖酸红霉素、胰岛素、血浆蛋白等与强电解质注射液，如氯化钠、氯化钾、乳酸钠、钙剂等配伍时由于盐析作用而产生沉淀氟罗沙星、培氯沙星、依诺沙星等，遇强电解质如氯化钠、氯化钾会发生同离子效应析出沉淀，因而禁与含氯离子的溶液配伍4. 组分间的化学反应：某些药物可直接与注射液中成分发生化学反应1）络合反应：头孢菌素与含Ca2+、Mg2+的药物、四环素与Ca2+、Fe2+、Al3+、Mg2+的输液配伍，由于发生络合反应形成络合物而产生沉淀或变色2）酸碱中和反应：磺胺嘧啶钠与氯化钙注射液，盐酸氯丙嗪与氨茶碱、苯妥英钠、肝素钠、氨苄青霉素钠，头孢哌酮与5%葡萄糖之间由于发生酸碱中和反应而产生配伍禁忌3）水解反应：盐酸普鲁卡因、氯化琥珀酰胆碱、青霉素类药物易发生水解反应如外科手术时将肌松药氯化琥珀酰胆碱与麻醉药硫喷妥钠混合，前者在碱性溶液中水解失效4）氧化还原反应：盐酸肾上腺素、维生素B6、维生素C与氧化性药物、奥美拉唑与酚磺乙胺等配伍由于发生氧化还原反应而使注射液颜色变红[]。

5）聚合反应：有些药物在溶液中发生聚合反应，可形成聚合物有人认为青霉素的变态反应与形成聚合物有关6）结合反应：一些药物如青霉素能与蛋白质类药物结合这种结合可能会增加变态反应所以这类药物加入蛋白质输液中使用是不妥当的5. 离子作用：有些离子能加速某些药物的水解反应如乳酸根离子能加速氨苄青霉素的分解，混合4小时后可损失20%6. 其它因素：（1）配合量：配合量的多少影响到浓度，药物在一定浓度下才出现沉淀如阿拉明注射液与氢化可的松琥珀酸钠注射液，在0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液中浓度均为100mg/L时，观察不到变化但当氢化可的松琥珀酸钠浓度为300mg/L，阿拉明浓度为200mg/L时则出现沉淀2）反应时间：许多药物在溶液中的反应有时很慢，个别注射剂混合数小时才出现沉淀，所以短时间内使用完毕是可以的如用量较大，则可分为几次输入，随配随用，减少注射液被污染的机会3）混合顺序：有些药物混合时产生沉淀现象，可通过改变混合顺序来克服有些药物混合时可先稀释再混合，则不会析出沉淀4）成分的纯度：有些制剂在配伍时发生的异常现象，并不是由于成分本身而是由于原辅料含有杂质所引起此外注射剂中常常含各种附加剂，如缓冲剂、助溶剂、抗氧剂等，它们之间或它们与药物之间往往会发生反应而出现配伍变化。

第三节 药动学相互作用机体对药物的处置是药物与机体相互作用的一个重要组成部分，这一体内过程包括吸收、分布、代谢和排泄四个环节这四个环节上均有可能发生药物的药动学相互作用药动学相互作用（pharmacokinetic interactions）主要是指一种药物能使另一种药物的吸收、分布、代谢和排泄等体内环节发生变化，从而影响另一种药物的血浆浓度，进一步改变其作用强度或毒性药动学相互作用改变的仅是药理效应的大小及持续时间，而药理效应的类型并不改变通常根据各个药物的药动学知识或通过对病人的临床体征以及血药浓度的监测，可以对药动学相互作用加以预测根据发生机制不同，药动学相互作用可表现为药物胃肠道吸收的改变、血浆蛋白结合、代谢酶抑制或诱导、肾脏的竞争性排泄等其中代谢方面的药动学相互作用发生率最高，约占全部药动学相互作用的40％，具有非常重要的临床意义，已成为人们关注的重点在过去的20多年中，药物的药动力学相互作用的日益受到重视在此期间一些新的、作用独特的新药进入临床如选择性5-羟色胺再吸收抑制剂（sel。