药物合成抗胆碱药课件.ppt

第三章第三章￿ ￿外周神外周神经系系统药物物第二第二节￿ ￿抗胆碱抗胆碱药药物合成抗胆碱药抗胆碱药抗胆碱药Anticholinergic Drugsn作用作用n阻断乙酰胆碱和胆碱受体的相互阻断乙酰胆碱和胆碱受体的相互作用作用药物合成抗胆碱药抗胆碱药分类抗胆碱药分类n按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性的不同分类选择性的不同分类nM受体拮抗剂受体拮抗剂nN受体拮抗剂受体拮抗剂 神经节受体神经节受体N1受体阻断药（降压受体阻断药（降压药）药） 神经肌肉接头神经肌肉接头N2受体受体阻断药（肌阻断药（肌松药）松药）药物合成抗胆碱药M受体拮抗剂受体拮抗剂 muscarinic receptor antagonists n可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用临床用于治疗消化性溃疡、肌等作用。

临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等 n天然茄科生物碱类及其半合成类似物天然茄科生物碱类及其半合成类似物 n合成合成M受体拮抗剂受体拮抗剂 药物合成抗胆碱药茄科生物碱类茄科生物碱类M受体拮抗剂受体拮抗剂 阿托品阿托品Atropine 东莨菪碱东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱樟柳碱Anisodine 药物合成抗胆碱药历史历史n历史悠久的药物（毒物）历史悠久的药物（毒物）n颠茄颠茄n曼陀罗曼陀罗n莨菪（天仙子）莨菪（天仙子）药物合成抗胆碱药硫酸阿托品　硫酸阿托品　Atropine Sulphate 托品（莨菪醇）托品（莨菪醇）托品酸（莨菪酸）托品酸（莨菪酸）酯酯稳定性稳定性代谢代谢鉴别反应鉴别反应药物合成抗胆碱药托品托品Tropine的立体化学的立体化学椅式构象椅式构象船式构象船式构象托烷（莨菪烷）托烷（莨菪烷）TropaneTropane有两个手性碳原子有两个手性碳原子C-1C-1和和C-5C-5，，但由于内消旋而无旋光性但由于内消旋而无旋光性托品有托品有3 3个手性碳原子个手性碳原子C-1C-1、、C-3C-3和和C-5C-5，由于内消旋也无旋光性。

由于内消旋也无旋光性 药物合成抗胆碱药托品酸的立体化学托品酸的立体化学• 天然：天然：S S-(-)--(-)-托品酸托品酸• 托品酸在分离提取过程中极易发生托品酸在分离提取过程中极易发生 消旋化，消旋化， 故故AtropineAtropine为外消旋体为外消旋体• 左旋体抗左旋体抗M M胆碱作用比消旋体强胆碱作用比消旋体强2 2倍倍• 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体左旋体的中枢兴奋作用比右旋体 强强8~508~50倍，毒性更大倍，毒性更大• 所以临床用更安全、也更易制备的所以临床用更安全、也更易制备的 外消旋体外消旋体 药物合成抗胆碱药硫酸阿托品　硫酸阿托品　Atropine Sulphate •具有外周及中枢具有外周及中枢M受体拮抗作用，但对受体拮抗作用，但对M1和和M2受体缺乏选受体缺乏选择性•解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、抗心律失常、抗休克，解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、抗心律失常、抗休克，临床用于治疗各种内脏绞痛、麻醉前给药、盗汗、心动过临床用于治疗各种内脏绞痛、麻醉前给药、盗汗、心动过缓及多种感染中毒性休克缓及多种感染中毒性休克。

•眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳眼科用于治疗睫状肌炎症及散瞳•还用于有机磷酸酯类中毒的解救还用于有机磷酸酯类中毒的解救•毒副作用：中枢兴奋性毒副作用：中枢兴奋性药物合成抗胆碱药茄科生物碱类中枢作用：氧桥茄科生物碱类中枢作用：氧桥 ，羟基，羟基  阿托品阿托品Atropine 东莨菪碱东莨菪碱Scopolamine 山莨菪碱山莨菪碱Anisodamine 樟柳碱樟柳碱Anisodine    药物合成抗胆碱药结构与中枢作用的关系结构与中枢作用的关系n极性与血脑屏障极性与血脑屏障n氧桥氧桥——亲脂性亲脂性 ——中枢作用中枢作用 n羟基羟基——极性极性 ——中枢作用中枢作用 药物合成抗胆碱药n阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱和樟阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱在结构上有何差异？其中哪个柳碱在结构上有何差异？其中哪个中枢副作用最大？为什么？中枢副作用最大？为什么？药物合成抗胆碱药Atropine的半合成类似物的半合成类似物药物合成抗胆碱药Scopolamine的半合成类似物的半合成类似物支气管支气管胃肠道胃肠道药物合成抗胆碱药合成合成M受体拮抗剂受体拮抗剂药效基本结构：氨基乙醇酯药效基本结构：氨基乙醇酯 酰基上的大基团：阻断酰基上的大基团：阻断M受体功能受体功能 合成合成M受体拮抗剂的结构通式受体拮抗剂的结构通式药物合成抗胆碱药合成合成M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系1、、R1和和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。

当和结合当R1和和R2为碳环或杂环时，可产生强为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好R1和和R2也可以稠合成三元氧蒽环但环状基团也可以稠合成三元氧蒽环但环状基团不能过大，如不能过大，如R1和和R2为萘基时则无活性为萘基时则无活性格隆溴铵格隆溴铵 药物合成抗胆碱药合成合成M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系2、、R3可以是可以是H，，OH，，CH2OH或或CONH2由于由于R3为为OH或或CH2OH时，可通过时，可通过形成氢键使与受体结形成氢键使与受体结合增强，比合增强，比R3为为H时时抗胆碱活性强，所以抗胆碱活性强，所以大多数大多数M受体强效拮受体强效拮抗剂的抗剂的R3为为OH 格隆溴铵格隆溴铵 药物合成抗胆碱药合成合成M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系3、、X是酯键是酯键-COO-，， 氨基醇酯类氨基醇酯类 X是是-O-，， 氨基醚类氨基醚类 将将X去掉且去掉且R3为为OH，， 氨基醇类氨基醇类 将将X去掉且去掉且R3为为H，，R1为酚苯基为酚苯基 氨基酚类氨基酚类 X是酰胺或将是酰胺或将X去掉且去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类为甲酰胺，氨基酰胺类 药物合成抗胆碱药格隆溴铵格隆溴铵 奥芬那君奥芬那君 丙环定丙环定 托特罗定托特罗定 托吡卡胺托吡卡胺 异丙碘铵异丙碘铵 药物合成抗胆碱药合成合成M受体拮抗剂的构效关系受体拮抗剂的构效关系4、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。

氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构R4、、R5通常通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好N上取上取代基也可形成杂环代基也可形成杂环5、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，为最好，碳链长度一般在碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失活性降低或消失药物合成抗胆碱药溴丙胺太林　溴丙胺太林　Propantheline Bromide n中枢副作用小，外周抗中枢副作用小，外周抗M胆碱作用与胆碱作用与Atropine类似，类似，及弱的神经节阻断作用特点是对胃肠道平滑肌有及弱的神经节阻断作用特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗 药物合成抗胆碱药Synthesis of Propantheline Bromide 药物合成抗胆碱药M受体亚型选择性拮抗剂受体亚型选择性拮抗剂 哌仑西平哌仑西平 Pirenzepine 替仑西平替仑西平 Telenzepine M1，，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎 药物合成抗胆碱药M受体亚型选择性拮抗剂受体亚型选择性拮抗剂 奥腾折帕奥腾折帕 Otenzepad 喜巴辛喜巴辛 Himbacine M2 ，窦性心动过缓，心传导阻滞，窦性心动过缓，心传导阻滞 药物合成抗胆碱药M受体亚型选择性拮抗剂受体亚型选择性拮抗剂 索非那新索非那新 Solifenacin 达非那新达非那新 Darifenacin M3 ，尿频、尿失禁，尿频、尿失禁 药物合成抗胆碱药N受体拮抗剂受体拮抗剂 nicotinic receptor antagonists nN受体的结构及功能受体的结构及功能n神经节阻断剂神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性，在交感和副交感神经节选择性拮抗拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。

取代 n神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛临神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛临床用作麻醉辅助药床用作麻醉辅助药药物合成抗胆碱药N受体的结构受体的结构 n配体门控受体家族，本身既是受体，又是配体门控受体家族，本身既是受体，又是离子通道神经节和肾上腺髓质为离子通道神经节和肾上腺髓质为N1受体受体亚型，骨骼肌为亚型，骨骼肌为N2受体n由五个亚基围成一个百合花瓣状的中部较由五个亚基围成一个百合花瓣状的中部较细的跨细胞膜通道随分布不同两个亚基细的跨细胞膜通道随分布不同两个亚基的类型和数目有所不同的类型和数目有所不同n每一个亚基都有四段疏水性的跨膜区每一个亚基都有四段疏水性的跨膜区（（M1-M4），第二跨膜区），第二跨膜区M2在通道内壁表在通道内壁表面药物合成抗胆碱药N受体受体5个亚基及其跨膜结构个亚基及其跨膜结构 药物合成抗胆碱药乙酰胆碱激动乙酰胆碱激动N受体打开离子通道的机制受体打开离子通道的机制 在每个在每个 亚基上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点，当亚基上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点，当乙酰胆碱与这两个位点结合后，离子通道发生变构，从关闭乙酰胆碱与这两个位点结合后，离子通道发生变构，从关闭状态变为开放状态，产生状态变为开放状态，产生Na＋＋、、Ca2＋＋内流，内流，K＋＋外流，使细外流，使细胞膜去极化，从而发挥相应功能。

胞膜去极化，从而发挥相应功能 药物合成抗胆碱药神经肌肉阻断剂神经肌肉阻断剂neuromuscular blocking agentsn去极化型去极化型（（depolarizing）肌松药与）肌松药与N2受体结合受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛 n非去极化型非去极化型（（nondepolarizing）肌松药和乙酰胆）肌松药和乙酰胆碱竞争，与碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药可给予抗胆碱酯酶药逆转竞争性肌松药可给予抗胆碱酯酶药逆转药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药nondepolarizing neuromuscular blocking agents n生物碱类生物碱类N受体拮抗剂受体拮抗剂 n氯筒箭毒碱氯筒箭毒碱 n四氢异喹啉类四氢异喹啉类N受体拮抗剂受体拮抗剂 n苯磺阿曲库铵苯磺阿曲库铵 n甾类甾类N受体拮抗剂受体拮抗剂 n泮库溴铵泮库溴铵 药物合成抗胆碱药氯筒箭毒碱　氯筒箭毒碱　Tubocurarine Chloride n化学结构属双化学结构属双-1-苄基苄基四氢异喹啉类，为单季四氢异喹啉类，为单季铵结构，另一氮原子为铵结构，另一氮原子为叔胺盐。

叔胺盐n临床上第一个非去极化临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用但毒副作用大，已少用现制成注射液用于腹部现制成注射液用于腹部外科手术外科手术 药物合成抗胆碱药氯筒箭毒碱　氯筒箭毒碱　Tubocurarine Chloride n有两个手性中心（有两个手性中心（a和和b），），有活性的右旋体有活性的右旋体a为为S-构型，构型，b为为R-构型，构型，a和和b上的各一上的各一个氢原子互呈反式个氢原子互呈反式n分子中芳香环系对四氢异喹分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面呈垂直取向，整个啉环平面呈垂直取向，整个分子呈折叠构象分子呈折叠构象n甲基化得到的双季铵结构，甲基化得到的双季铵结构，作用强于单季铵作用强于单季铵9倍两个季铵氮原子间隔季铵氮原子间隔10~12个碳个碳原子是活性必需的原子是活性必需的药物合成抗胆碱药生物碱类生物碱类N受体拮抗剂的优化受体拮抗剂的优化n目的：保持或强化活性，降低毒性目的：保持或强化活性，降低毒性n保留药效结构保留药效结构n双季铵结构双季铵结构 n两个季铵氮原子间相隔两个季铵氮原子间相隔10~12个原子个原子 n季铵氮原子上有较大取代基团季铵氮原子上有较大取代基团 n含有苄基四氢异喹啉结构含有苄基四氢异喹啉结构 n软药原理，加速药物代谢软药原理，加速药物代谢 药物合成抗胆碱药Hofmann消除反应消除反应 药物合成抗胆碱药生物碱类生物碱类N受体拮抗剂的优化受体拮抗剂的优化 以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母体，在季铵氮原子的体，在季铵氮原子的 位上引入吸电子的酯基位上引入吸电子的酯基 药物合成抗胆碱药苯磺阿曲库铵　苯磺阿曲库铵　Atracurium Besylate 避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷－蓄积中毒问题。

其非去极化型肌松作用应用中的一大缺陷－蓄积中毒问题其非去极化型肌松作用强度约为强度约为d-Tubocurarine Chlorided-Tubocurarine Chloride的的1.51.5倍，起效快（倍，起效快（1~2 1~2 minmin），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药无蓄积性，是比较安全的肌松药药物合成抗胆碱药Atracurium 的主要代谢方式：的主要代谢方式：a: Hofmann消除反应消除反应 b: 酯水解反应酯水解反应 药物合成抗胆碱药Atracurium的同型药物的同型药物 Atracurium分子结构中有分子结构中有4个手性中心，以个手性中心，以1R-cis，，1 R -cis的的顺苯磺阿曲库铵（顺苯磺阿曲库铵（Cisatracurium Besilate））活性最强，为活性最强，为Atracurium Besilate的的3倍，倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床药物合成抗胆碱药Atracurium的同型药物的同型药物药物合成抗胆碱药泮库溴铵　泮库溴铵　Pancuronium Bromiden1，，1 -[3 ，，17 -双双-（乙酰氧（乙酰氧基）基）-5 -雄甾烷雄甾烷-2 ，，16 -二基二基]双双-[1-甲基哌啶鎓甲基哌啶鎓]二二溴化物溴化物 n5 雄甾烷双季铵衍雄甾烷双季铵衍生物生物n无雄性激素作用无雄性激素作用 n大手术辅助药首选大手术辅助药首选药物药物 2S，，3S，，5S，，8R，，9S，，10S，，13S，，14S，，16S，，17R 药物合成抗胆碱药Pancuronium Bromide的同型药物的同型药物维库溴铵维库溴铵 Vecuronium Bromide 罗库溴铵罗库溴铵 Rocuronium Bromide 哌库溴铵哌库溴铵 Pipecuronium Bromide 瑞帕库溴铵瑞帕库溴铵 Rapacuronium Bromide 药物合成抗胆碱药药物合成抗胆碱药。