ICH Q9 质量风险管理.docx

Q9 质量风险管理ICH 三方协调指南2005年11月9日，ICH筹划指导委员会进展到ICH进程的第四阶段,推荐 ICH 三方管理机构适用本指南目录1 ． 结论2． 范围3． 质量风险管理的原则4． 质量风险管理基本程序4．1 职责4．2 启动质量风险管理程序4．3 风险评估4．4 风险控制4．5 风险交流4．6 风险审核5． 风险管理方法学6． 质量风险管理与待业和法规实施的融合7． 定义8． 参考资料附录 I： 风险管理方法和工具I．1 基本风险管理简易方法I. 2失败模式影响分析（FMEA）I. 3失败模式、影响和危险性分析（FMECA）I. 4 故障树分析（ FTA）I. 5危险分析和关键控制点（HACCP）I. 6危险操作性分析（HAZOP）I. 7预先危险分析（PHA）I. 8 风险排序和过滤I. 9 支持性统计工具附录II：质量风险管理的潜在应用II. 1 质量风险管理作为综合质量管理的一部分II. 2 质量风险管理作为法规实施的一部分II. 3 质量风险管理作为开发的一部分II. 4 设施、设备和公用系统的质量风险管理II. 5 质量风险管理作为物料管理的一部分II. 6 质量风险管理作为生产的一部分II. 7 质量风险管理作为实验室控制和稳定性研究的一部分II. 8 质量风险管理作为包装和贴签的一部分1． 绪论风险管理原则在商业和政府的许多领域有效利用，包括财政、保险、职业安全、公共 健康和药物警戒，以及这些行业的主管部门。

虽然目前医药工业有一些使用质量风险管理 的例子，但是是有限的，也没有体现风险管理应有的全部贡献而且，医药行业已经认识 到了质量体系的重要性，并且质量风险管理是有效质量体系的有价值的组成部分正变得越 来越明显一般理解，风险定义是危害发生的可能性和危害严重程度的结合然而，不同的风险 承受者之间对风险管理的应用难以达成一致的理解，因为每个风险承受者感知不同的潜在 危害，对每一危害的发生的可能性和危害的严重性做不同的判断对于药品，虽然有多种 风险承受者，包括患者和医生，还有政府和行业，管理质量风险应该将对患者的保护视为 第一重要药品，包括药品组分的生产和使用，需要承担一定程度的风险药品质量的风险只是 总体风险的其中之一理解药品质量应该维持产品生命周期的全过程是重要的，这样对药 品质量重要的属性才能与用于临床研究的产品保持一致有效的质量风险管理方法，在产 品发展和生产过程中用主动的方法确定和控制潜在质量项目，能进一步保证用于患者的药 品的高质量而且，如果质量问题发生，使用质量风险管理能改进决策的制定有效的质 量风险管理能够促进更好便全面的决策，能提供公司管理者处理潜在风险能力的更可靠的 保证，并能对直接管理疏漏的范围和水平提供有益的影响。

本文件的目的是为质量风险管理提供一种系统化的方法本文件作为基础或资源文件， 是独立的，但支持其他的 ICH 质量文件，并作为医药行业和法规环境内存在的质量实践、 要求、标准和指南的补充它专门在质量风险管理的原理和一些工具方面提供指南，确保 管理部门和行业在产品生命周期中关于原料药和制剂的更有效和一致的以风险为基础的决 策本文件不想创造超越现行法规要求的任何新期望使用正式的风险管理程序（使用公认的工具和/或内部程序，如标准操作程序）既不总 是适合的也是不必要的使用非正式的风险管理程序（使用经验性工具工/或内部程序）也 是可以接受的质量风险管理的适当应用能帮助但不能避免遵守法规要求的行业责任，也 不能取代行业与主管部门之间的适当沟通2． 沟通本指南提供了质量风险管理的基本原则和工具的例子，适用于药品质量的不同方面这 些方面包括原料药、制剂、生物制品和生物技术产品生命周期全过程的开发、生产、销售和 检查与递交/审核过程（包括制剂、生物制品和生物技术产品中原料、溶剂、辅料、包装材 料和标签的使用）3． 质量风险管理的原则质量风险管理的两个基本原则是：•对质量的风险评估应该以科学知识为基础并最终归结到对患者的保护；•质量风险管理程序的努力、手续和文件的水平应该与风险的水平相称。

4． 质量风险管理基本程序质量风险管理是一个评估、控制、传达和审核产品生命周期过程中药品质量的风险的 系统方法质量风险管理的模型概括在图表（图1）中其他模型也可以使用框架的每个 部分的强调重点可能因个案不同，但一个耐用的程序在细节的适当水平上会综合考虑全部 因素图1:一个典型质量风险管理程序框图决策点未在上图中显示，因为决策可在过程中的任何点发生这些决策可能回到前面的 步骤并寻求进一步的信息、调整风险模型或甚至在信息支持基础上终止风险管理程序注：流程图中的“不可接受”不仅指法定、立法或管理要求，而且指需要重新进行风 险评估过程4. 1职责风险管理活动通常，但不总是由各不同学科团队执行团队成立时，他们应包括来自 适合领域的专家（如质量部门、商业开发、工程、法规事务、生产操作、销售和市场、法律、 统计和临床），加上对质量风险管理程序有见识的个人决策者应该：•通过他们组织的各种职能和部门负责协调质量风险管理；•保证质量风险管理程序是明确、配置和审核的，并且有足够的资源4. 2启动质量风险管理程序质量风险管理应包括设计用来调整、促进和提高关于风险的以科学为基础的决策制定 的系统化方法用于启动和计划一个质量风险管理程序的可能步骤包括：•定义问题和（或）风险疑问，包括有关确定风险潜能的假设；•搜集与风险评估有关的潜在危害、伤害或人体健康影响的背景信息和数据；•确定领导和必要的资源；•确定风险管理程序的时限、交付日期和决策制定的适当水平。

4. 3风险评估风险评估由危险的鉴定、面临这些危害时风险的分析和评价组成（同下面的定义）质 量风险评估从明确的问题描述或风险问题开始，当问题中的风险定义明确，需阐明风险问题 的适当的风险管理工具（见第5节中的举例）和信息的类型将更容易确认为了帮助清楚定 义风险评估目的的风险，以下三个基本问题经常有帮助：1． 什么可能出错？2． 出错的可能性是什么？3． 结果是什么（严重性）？风险鉴定是信息的系统应用，以定义风险问题或难题描述有关的危险信息可包括历史 数据、理论分析、多方的意见和风险承受者的利害关系风险鉴定阐述“什么可能出错？” 的问题，包括定义可能的后果这在质量风险管理程序中为后续步骤提供基础风险分析是与确定的危害有关的风险的估计，是关于伤害发生的可能性和严重性的定性 或定量过程在一些风险管理工具中，发现伤害的能力（探测能力）也是风险评估的因素风险评价是将鉴定和分析的风险与给定的标准相比较风险评价考虑全部三个基本问题 的证据的力度在有效的风险估计中，数据的耐用性设定是重要的，因为决定输出结果的质量不确定 的有启迪作用的假设和有理由的来源将增强这个输出结果的信心，和（或）有助于确定它的 局限性。

不确定是由于对工艺及其预期或非预期变化的知识不完全了解的结合造成的不确 定的典型来源包括药物科学和工艺理解的知识的差距、害的来源（如工艺的失败模式、可变 性的来源）和发现问题的可能性风险估计的结果是风险的定量估计或风险范围的定性描述当风险以定量表达，便用数 字表示的可能性范围另外，风险可用定性描述表达，如“高”、“中”或“低”，应该尽可 能详细地定义在定量风险估计中，给定一系列产生的环境，风险估计提供特定结果的可能 性这样，定量风险估计有时对一个特定结果有用还有，有些风险管理工具使用相关的风 险尺度联合严重性和可能性的多水平来做相关风险的一个总体估计计分过程中的中间步骤 有时可使用定量风险估计4.4 风险控制风险控制包括减少和（或）接受风险的决策风险控制的目的是将风险降低到可接受的 水平用于风险控制的努力的程度应与风险的重要性成比例决策者可能使用不同的方法， 包括成本收益分析，来理解风险控制的最佳水平风险控制可能注重以下问题：•风险是否高于可接受的水平？•可做什么来降低或消除风险？• 利益、风险和资源之间适当的平衡是什么？• 已确认风险的控制是否引入新的风险？风险降低关注质量风险超过特定（可接受）水平时减轻或避免的过程（见图 1）。

风险 降低可包括减轻危害的严重性和可能性所采取的行动提高危害和质量风险可检测能力的过 程也可能用作风险控制策略的组成部分风险降低措施的应用，可能将新风险引入到系统中， 或使其他已存在的风险重要性上升因此，风险降低过程实施以后，对确定和评价风险中的 任何可能变化的风险评价的再次评价可能是适合的风险接受是接受风险的决定风险接受可以是接受剩余风险的正式决定，或不指定剩余 风险的被动决定对有些形式的伤害，即使最好的质量风险管理实践也可能不能完全消除风 险在这些情况下，可能认为最佳质量风险管理策略已经实施，质量风险已降低到特定（可 接受）水平这个可接受（特定）水平取决于许多因素，并以不同个案而定4.5 风险交流风险交流是决策者和其他人之间关于风险和风险管理信息共享各方可在风险管理过 程的任何阶段沟通（见图1：虚线箭头）质量风险管理过程的输出/结果应该适当地沟通和 记录（见图 1：实线箭头）有时，正式的风险交流程序作为风险管理的一部分建立这可 能包括感兴趣的各方之间的沟通，如主管当局和行业、行业和患者、公司内部、行业内部或 主管当局内部等包括的信息可能是关于存在、性质、形式、可能性、严重性、可接受性、 处理、可发现能力或质量风险的其他方面。

这种交流不需要每个和每次风险认可都实施在 沟通是行业和主管当局之间关于质量风险管理的决策时，这些可能通过法规和指南的现有渠 道进行4.6风险审核风险管理应是质量管理过程正在进行的组成部分，审核或监测事件的机制应该实施 风险管理程序的输出（结果）应考虑到新知识和经验的同时进行审核质量风险管理 程序一经启动，对于可能影响起始质量风险管理决策的事件，程序应持续运用，不论这些是 计划中的（如产品回顾、检查、审计、变更控制的结果）还是计划外的（如来自失败调查、 召回的根本原因）风险管理应是贯彻对事件定期审核应持续进行的质量管理过程和机制 审核的频率应以风险的水平为基础风险可包括对风险接受决策的再考虑（44 节）5. 风险管理方法学质量风险管理为决策制定提供科学和实用的方法支持它在关于评估风险的可能性、 严重性和有时可检测性的现有知识的基础上，提供文件化、透明和可重复的方法完成质量风 险管理程序的步骤传统上，质量风险在例如观测资料、趋势和其他信息的编辑的基础上，已通过各种非 正式方式（完全根据检验和/或内部程序）评定和管理这些方法为可能支持例如投诉处理、 质量缺陷、偏差和资源分配的主题提供有用的信息。

而且，制药行业和主管当局能使用公认的风险管理工具和/或内部程序（如标准操作程序）评定和管理风险以下是一些这种工具的非详尽清单（进一步的细节在附录I和第8章）：基本风险管理简易方法（流程图、检查表等）；失败模型影响分析（FMEA）；失败模型、影响和关键性分析（F MECA ）；故障树分析（FTA）；危险分析和关键控制点（HACCP ）；危险可操作性分析（HAZOP）；预先危险分析PHA ；风险排序和过滤；支持笥统计工具接受改编这些工具应用在与原料药和药品制剂质量有关的特定领域可能是合适的质 量风险管理工具和支持统计工具可结合使用（如安全度风险评估）结合使用对推动质量风 险管理原则的应用提供了灵活性质量风险管理的严格和正式程度应该反映可用的知识，并与有关的主题的复。