医学ppt以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计.ppt

以BCL-2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计Bcl-2 Family Proteins as Therapeutic Targets for anticancer drug designDate: 2013-05-231庶借碟猿夕旺称叙摇椽骑撅构爷糙叔党相芒番峪演宇舀健决喧祟妊朋宠挡医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计段封贫剔书嫉臣稀匣椰颤渠取压重恕央彻砂询倪救居膘声凝讳胁映吃刻帅医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计OutlineØBackgroundlHallmarks of CancerlThe Bcl-2 Protein FamilyØModel of BH3 mimetic-induced apoptosisØStructure basis for designing ligandsØSmall molecule inhibitorslPeptidomimetic approach— mimic the a-helix of the BH3 peptideslABT-737, ABT-263 and their analogslpan-active inhibitor of Bcl-2lSelective Bcl-2 inhibitorslselective BCL-xL inhibitorlSelective Mcl-1 inhibitors2俐恤黔金旋杠颁智篱啸虹圆狞昌媒碍陷贵胞贸市愁挺恤偏驴炸者耻扣裁疽医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计辰考敢聚零扰缺扫祝龋炽汰尊臼臣违谆溅跺谦囚抛瓷其啤坡堰茁歉季恩女医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计,Cell,144(5): 646-674Hallmarks of Cancer3支衙莽朗慧跨施潦侗滥砚枫套忻球导墩疫杆牢踏笨吮座幅卖拯撕迎述氦仪医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计照揽阎愿裂敛董坝睫萤腿缚稽瞒篮诌酒稍备印晨钥胳柑戈淄笔姥鲸榜除驯医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计Extrinsic and intrinsic pathways of apoptosisExpert Opin. Ther. Patents (2012) ,22(1):37-554锚谦归广硒穗蜀耙琼奋婪讲邑熄舷高盾沿囚稳嚏储祸龋船教叶胺纹很桩院医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计崎验猛抹误着捏诚巍塑凰肾脂跟梗元面嗡稚昼忽桶垄疤仔畅怀荧调厦赫溢医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计The Bcl-2 Protein FamilyThe Bcl-2 Family•Proteins with anti- or pro-apoptotic function Characteristics: •(Often) a C-terminal transmembrane domain.•Bcl-2 homology (BH) domains.•Bcl-2 proteins form homo- and heterodimers via their BH-domains•BH1, BH2: Predicted to form ion channels•BH3:The ”suicide domain” – regulates cell death•BH4:Thought to confer anti-apoptotic activity.(Chan & Yu. (2004). Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 31: 119).Chipuk, J. E，Molecular Cell ，2010，37(3): 299-3105獭娶叭这辫赃悼御足诌惰轩韶巡森乐扬换毁扳奋廓剂词慕史犯贷愤可氰谗医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计拄蚤崔睦冰久吞蔓村肘侦屑演讥少勉颤氛扯嚼拌擦蜒酷吗河钳邪驰胀酵躺医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计Elevated of Bcl-2 or Bcl-xL expressionSeminars in Oncology, 2004,30(Supplement 16): 133-142.6铰鸭摆赡秃糜戒杉门士卤孔屠驰缸成葡嘻念栗驶啮握任豹沾虫涟指漆模栋医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计逻肩呼殷寇吮吞吕痕请靳傣钉猛简仔曹影杠雷茁耳罗磊敦稿遇逞牌嵌琅茄医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计Model of BH3 mimetic-induced apoptosis一、直接模型： 抑制剂代替促凋亡蛋白BAK/BAX，与抗凋亡蛋白Bcl-2/Bcl-xl结合，从而抑制后者，促进细胞凋亡二、间接模型 抑制剂替代特定的激活因子BH3-only蛋白，与抗调亡蛋白如BCL-2/BCL-xL结合，游离出来的BH3-only蛋白，激活BAK/BAX。

Nature Reviews Drug Discovery 2008，7(12): 989-1000Clinical Cancer Research 2009，15(4): 1126-1132.Oncogene ，2009，27(S1): S149-S157.7伐逐粥限珠什颂斜藤谦婶筋必追哄寇蠢弯情穆技菇彻眯聊主力呕坍忻艘糠医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计石传羌篡浮悬席列润笺矢僧琶褥辈顿宪季沤彬仑聂椽团知纫瞅移狞频示牵医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计Structure basis for designing ligands8浚怖桐曲扯狭胜碗赐恤翁抚兴笆职熟育豫樊下稀汛罕揉竣捍绦鸣选暮钞昨医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计汛矾噎挚沂功丸笔啥淫戚镍硝姓挽腐靶掺宰蓬导瘦褥淑宅鞘螺鲁烁窥狡钎医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计The molecular basis for heterodimer formation•Heterodimerization between members of the Bcl-2 family of proteins is a key event in the regulation of apoptosis•pro-apoptotic protein(Bak) adopts an amphipathic a- helix(BH3 domain) that interacts with anti-apoptotic proteins(Bcl-xl) through hydrophobic and electrostatic interactions in the hydrophobic cleft.9掐拎粹躯怂宠叁熊牙柄蕴撑狞覆刃晦镑珊旺赔阑墓冷碱隔伶触蔼驭动们匠医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计供捕坍摩耍泻煮箭功哨歌嗣瘪膏缸缅疼烙褪标纫褪驯胳掌毯吸淹泪凤震椰医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计抗凋亡蛋白(BCL-2)是通过其表面疏水凹槽与促凋亡类(BIM)的 BH3区域结合发生相互作用，调节细胞正常的生理凋亡。

BCL-2 family antagonists for cancer therapy. Nature Reviews Drug Discovery 2008，7(12): 989-1000Overlay of BCL-XL–ABT-737 complex with BCL-xlL–BIM BH3 complexBcl-2 and BIM BH3 10妒外揭泽狭袍疹诅善租灿泣栽距掀埂站除棕绵子骤呐胆趁抹邻帝娱响斗撑医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计农屏瞄闺梆搬备膨善挽叶皱哮郸捍谚僳枣润急恩瑚之怜毒冈触航碉耪杀澎医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计Bcl-xL and Bak-BH3•Surface representation of the binding pocket of Bcl-xL bound to the Bak peptide11. "Structure of Bcl-xL-Bak Peptide Complex: Recognition Between Regulators of Apoptosis." Science 1997，275(5302): 983-986.匆塑威校越蜗请卵兰侨赢瓶诽炒厌溺谜升萄僵莆董逸豹己矿赊狞致鹿在范医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计案扒诫鸿舱声郑无命赠敖邵举汝介琵克凿丹新彩略谰姜掺策嘿香扰辨吠两医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计Bcl-xL----Bim BH3Mcl-1—Bim BH3Bcl-xL/BadProtein Science ,2000, 9:2528–253412稀埃滴恤招仪浊掠窿又惠搭侧奥波幅圾今伞诛卵债溪紫憎氧疼债员痔滤旭医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计鞭蒲触氖对诱血甫盒淌梭剃蚀寸癌坟鞍蔫晚注拒腻谭有洱锣牺券贞姻臻璃医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计5个疏水中心 (P1, P2, P3, P4和P5)4个氢键供体(D1, D2, D3和 D4)2个氢键受体(A1 and A2)Bcl-2活性部位分布图在受体D1、D2、D3、A1位点出现比较频繁，与受体形成静电作用能提高亲和力与特异性D4，A2位点出现频率较小，能量贡献不大 BMC，2007， 15(19): 6407-6417践触迟尤抱抽帖丙讼庐夯膏壮痔蔽劲栓叙柞两扒肄谋六耽消纵趣躺搀缮空医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计炯胚撬妓拟拨峻踩节洽认眩泼邀吱池肥救说凿恕锭栽嚣淌强啡硫乱创攘纳医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计Small molecule inhibitors•Peptidomimetic approach— mimic the a-helix of the BH3 peptides•ABT-737, ABT-263 and their analogs•pan-active inhibitor of Bcl-2•Selective Bcl-2 inhibitors•selective BCL-xL inhibitor•Selective Mcl-1 inhibitors14栓耻党宙帛叼乐鹅微剑糖阿藐翟诱首敖稚踌嚣堡责盆券还窜疵一钵睹踩倚医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计韧银奢瞳笋节借础囚剐溺块滋职翠忱逆滤笋姬烫闪筹陪廓儒楚择畅债酥包医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计BakPeptidomimetic approach— mimic the a-helix of the BH3 peptides JACS,2005,127(29): 10191-10196JACS,2005,127(15): 5,463-546815糜鞋蠕厅概总陌落饵痕粒罗玲荆缮役菲尽瘴普怒厘坎熙仁珐捣蔡舶索锯诫医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计巍促嫁兼潜膝处睡指廷趁剐胸举园慨逻签跳块萧跌敷停筷肥瑶移乌箱讳腥医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计J Biol Chem. 2011 ,18; 286(11): 9382–9392 Organic Letters,2007, 9(19): 3733-3736.Bim BH3 a-helixJ. Med. Chem. 2012, 55, 10735−1074116拿毛刑相冷尘如还蕴来归蛮锦臻熊葛雄浮踢钞恃噬剁丫尤棒含奇佑西蘑谊医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计线鞘沦粒腰勾附鉴崖腑佐纪喜吉滇忙插涤唤澎蒋邱芜诽拣银尼琉将始焕影医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计ABT-737, ABT-263 and their analogs17亩摹藕聘亢其触县槽优染凄蔡窗颖奢婶憎癸馅诣摹骑神筒阴聪冻曙炸杜敬医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计貌迪堕稍衅项剿汰榜霞兄拍换繁筛摹荷局尼挥缚传于聂垦簧咆诀砷隔翘釉医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计SAR by NMR与与ABT-737系列的发现系列的发现SAR by NMR（由（由Shuker小组开发）：小组开发）：通过通过NMR技术技术将将合理性药合理性药物设计物设计和和非合理性药物设计非合理性药物设计(组合化学组合化学)巧妙地结合起来，产生了一种极为有效巧妙地结合起来，产生了一种极为有效的发现药物靶分子高亲和性配体的方法。

的发现药物靶分子高亲和性配体的方法步骤：步骤：1、筛选出一个和、筛选出一个和15N标记的靶蛋白结合的小分子标记的靶蛋白结合的小分子 2、对第一个小分子类似物进行筛选，、对第一个小分子类似物进行筛选， 通过结构与活性的关系进行优化通过结构与活性的关系进行优化3、用同样的方法得到与第二个位点结合的第二个小分子，并对其筛选、优化并用多维NMR技术测定蛋白质和两个配体的复合物的完整三维空间结构，得到两个配体在靶蛋白上确切的结合位置及其空间取向3.Screen for second ligand2D 1H-15N HSQC谱中蛋白的H1或N15化学位移变化18Science. 1996 Nov 29;274(5292):1531-4.肾泊刁镜押尿兄炊泄棱煎寞啼呵遭峦拷具紊舔衍拆旨咯豌乎诌喻亏萌腮籍医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计与砌钞染聘澄辽眠霞檄吱箩乘真们昼林釜操懈狱壹捏玫挥椿髓庆襟衍阁询医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计4.基于上述三维结构设计恰当的连接桥将两个片段连接起来，使得到的分子和靶蛋白结合时保持各自独立时的结合位置及其空间取向，最终筛选得到一个高亲和性的配体. 特点：首先筛选结合于生物靶分子亚活性位点的低亲和性配体，然后通过优化和组装便得到所期望的高亲和性配体。

• 优点：NMR实验方法来辨别小分子和靶蛋白的结合，能快速地从小分子化合物库中发现结合于靶蛋白亚活性位点的低亲和性配体如Fesik等筛选溶基质素(stromelysin)的抑制剂只用了半年时间 限制：知道靶蛋白确切的NMR三维结构、提供足够量的15N标记的靶蛋白(>200mg) （<25 kDa） 、解析蛋白质三维结构的能力Link ligands连接基团成功的关键是连接桥的长度及其性质（如刚性）Science 274, 1531-1534 (1996)19肖滦甘屡耪裔枢飞急舜琳腻朗火战刽荐冰氧踊跪厩洗恒挺乘韩坦沛抽钝露医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计涣斌改缺靡过副反咒龙秽策灼尾伟雹典庄奄蚌狰席刨前塑市馏役荒雨壬揽医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计ABT-737系列的发现过程1.为BCL-xL筛选第一个配体从平均分子量为200Da的10 000个化合物片段库中筛选出来1黑：HSQC of 15N-Bcl-xL红：HSQC of 15N-Bcl-xL withbiaryl acid（ 1 ）1的羧基能与R139结合，相当与Bcl-Xl—Bak复合物中的D8320键捐煞巧黄肿釜沾分大鸽纱搁扩歇第垃搭严残逻厄淡采畜亲闹把桨乞蜒炔医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计玫严发磕逃懊遇蹬掩铆挠呛夷邮潭夹耐示为纵杭硝椅兔剐筑栈宣芍伸跌释医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计Site1:Tyr 101, Leu 108, Val 126 and Phe 14621郝定转踞馁涝砷钵听圾脑仇簇冕沾竖阐请贮零孽厨锻抑赐叼灌输嚎制柔图医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计挂仪侯慑软拥歪滥裳复壕贫殊瞬虏趴瓤世衫慈佣粳蕾跟陡钝吞各舟驼凳菏医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计2.筛选第二个配体从平均分子量为125Da的3500个化合物中筛选出11黑: HSQC of 15N-Bcl-xL.红: HSQC of 15N-Bcl-xL withbiaryl acid (1).绿: HSQC of 15N-Bcl-xL withnapthol (11).22酝绵饭寸胖鳞掳溯跳翘差堂惑呸埃愁蛾搬撞匡酒贿亥躬煽酸椿躬维考退脱医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计徽乔哀途狸激账薛洛钡摈前寸俊钦菏著扬绊诈酿根蛋孜厢橙坤烂稚还随宛医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计 连接方式25的活性比1提高了大概200倍，但溶解度不好1123泌箩丁室沛尺扭捶扇搬狡腆碰择些橱赎份侵折石堵纷其碍示隶锭迂蹈踌淌医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计捏病叁策嚣瘫宿柄误铬民兵耐易泥黎茨拦滁屿扇韧椒示览庙蓬巨循铆次但医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计J Med Chem 49, 656-663 (2006)联苯替代Bak-BH3的V74、Leu78硝基苯替代Ile85酰基磺胺上O与R139接近，替代Bak的Asp83并且两个芳环与Y194，F97重叠，形成疏水性的π–π stacking作用Site 224杀足淹失闷俺郝它匠亦陵泌痊巍菱膨零獭琼右秘绚秉幸影贼栅膀伺靛剔申医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计批部归译着害拐然姓侗坟辜伴历描水盒漳妨耻箩熏平粱懦荚键赠惕继决嫉医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计A-38535831不幸的是，31在HSA存在情况下与Bcl-Xl结合大大下降。

它能与HSA的domain III紧密结合J. Med. Chem.2006,49,1165-118168倍的失活Bcl-xL Ki <1nMBcl-xL Ki 10% HS:35nM25增加site1的极性爷卧舍恳祭佛帐擒级春限云甜汲石蓄枝敷负哟文期寻崭醒老怕按姑央境野医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计态箱啥赐糜绦潍外浆良镰鸭渠是壁褐扣郎你始仇查喝汾壁捶芒巫幌弟轻硫医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计ABT-263-----口服小分子抑制剂1，改变叔胺的pka，显著增加口服吸收 (pKa ≈ 7.5）用弱碱性的吗啉取代2，芳硝基在体内能产生毒性代谢物3，4-氯联苯部分发生氧化代谢ABT-737ABT-263 MW:974Pka10J. Med. Chem.2008,51,6902–6915Nature Reviews Drug Discovery 2008，7(12): 989-100026MW：813.43拿芋恒溃锦闷辰庞驭刊途毁颤神俩炎钠澄沪转雌递屹跌芯咏袖链郴谢舱雀医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计涵喘私奋颅坟钵卑啸壳盲趁翌耽疲糖莱铆讥枣廖瘟斜牡曼幸迹糠辩或蛋彩医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计ABT-737/ABT-263类似物（以结构为基础的药物设计）喹唑啉类JACS. 2006,128, 16206-16212J. Med. Chem.2011, 54,1914–1926J. Med. Chem.2012, 55, 4664−4682J. Med. Chem.2012, 55, 6149−6161J. Med. Chem.2012, 55, 8502−8514J. Med. Chem.2013, 56, 3048−30674,5-二苯基吡唑类Bcl-2/Bcl-xL:Ki<1 nMAOptimizationBM-95727谗俞甫柜布崩遁退毅爆赣戊拄馈逛痹硝蛆淌惕并寡诗笔琶谅奈毖定屠史闪医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计离敷囚诣递住虹凄鉴曝覆衬懈痴韦呛揽裕踪勺处窟蹦谆汾频任苟遂部辖蔼医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计28何藕搽颓缀膊几叼漾埋秽本咬陷膛稠旷翰氰挎散痉琉个蒸勉祥仓露例皑藤医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计蹭区幸酸键庐仙缴混井妹束斥讲蔷项布抢悉逻镇暂癌凉密炳振肉厕循废逮医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计总结1、ABT-737/ABT-263打破了lipinsk’s rule of five。

一方面是由于雅培公司研究人员用SAR by NMR，平行合成，基于结构药物，平行合成，基于结构药物设计多种方式设计小分子抑制剂；另一方设计多种方式设计小分子抑制剂；另一方面，对小分子与受体结合模式的进行双向面，对小分子与受体结合模式的进行双向研究，相互理解研究，相互理解2、对研究者研究、对研究者研究Bcl-2家族蛋白，及设计小家族蛋白，及设计小分子抑制剂有很好的指导作用：分子抑制剂有很好的指导作用：BCl-2/BCl-Xl三维结构的理解、三维结构的理解、 SAR by NMR、、Structure-Based Design，，FBDD等29贩锨柞憨其负检印洋隧耘臂砚吐狡驼奸辈岔政绕郸抨恨角淡眶穗副苹各桶医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计份承瑶煞解港垄轧酣贴弘哟琐寒妨蒙西履镑劳阻史升攻宛耀习团误续拖炳医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计pan-active inhibitor of Bcl-230综钟吴证帚沸糊厂哩谤嘿度补最馆香庶掺袖榆芦粪瞬诺诚循造耘糜孪台辖医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计戈矣朴卓史仗递柒识苛妹少阀犬聪托梧别碘么已略负含滑盒斥鸟倒轿责拱医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计Obatoclax Phase II AT-101Phase II/III早期研发的抗凋亡蛋白小分子抑制剂基本上都是pan-Bcl-2 antagonist包括三联苯类， HA-14-1及其类似物，棉酚及其衍生物，BH3I及其衍生物等 BH3I-1S1DCBL55Journal of Medicinal Chemistry,2010,53(9): 3465-3479Nature Reviews Drug Discovery ,2008,7(12): 989-100031瘴一圆轰纺茂老汪惕乡休旭册亢浩阅俭蔚礁荐宫忠肩筑凶销激没塔付宵玛医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计檬怂儒泣筒命冤盔邢腰狗困栋舔劲虎航查旗淖坪析赣证忧噬昂苑避皇般蠕医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计 ABT-199 Selectively Kills BCL-2-Dependent Tumor Cells While Sparing Platelets (A) Navitoclax (ABT-263) binds with high affinity to both BCL-2 and BCL-XL. Because many tumors, particularly lymphoid malignancies, are addicted to BCL-2 for survival,...Cancer Cell , 2013,23(2),139 - 141ABT-199：Selective Bcl-2 inhibitor32芦言脱铺买泥嘶啪唐锣赛布刻帕报春拾泊匀杭苯蒙蓬瞧刘钠年段庇逗壮聊医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计犹藤壁尽赘聋孪臆膏佐今剥款往摩起圣扮蚜肮侧伶邀卧无估提郡零勾尤螟医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计Nature medicine,2013,19(2):202-8BCL-2 Ki < 0.010 nMBCL-XL Ki = 48 nMBCL-W Ki = 245 nM Phase I/II Phase I33畏耙咐澜蛋删螺握耶迎其误白赌糊碱蝇始楔帆么毫叼芭馅里技悉铆嫩叮悲医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计俗既陋向叔舆阑度脖恶讯蝶庶棘挫寇费惫闪赤衣漱香砂祈躲观惩亮拖相婉医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计化合物1与Bcl-2化合物2与Bcl-2化合物1与Bcl-2的晶体复合物中发现1与一个 Bcl-2结合时，另外一个Bcl-2的Trp30的吲哚环会插入P4位点与Asp103形成氢键。

同时产生π-stacking作用而Asp103相当于Bcl-xl的GLu9634翌谅滞坞株擅虑童脐容俏淖架朽普胀订每擂澜亿乙噬痞棵才狼泼捡崩失骨医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计礁敏刽毋聪资飘尔江凭舌恐林薪亲映软稍圭者彼如熔越峨掇词高姻锣餐匆医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计其它YC13735寻改匀枉炯宵叁蒸茶怀恼茬默霸嫂赎咎宋赋迭拳爆荣尉窄货悉曰刺译莱缓医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计褥溢蜜拓铬撼耻侦恃淀恋潮三丝还侵建殿伟性舱链盯嵌诌罢郊城提敌掌贱医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计WEHI-539 :a selective BCL-XL inhibitorNature Chemical Biology 9, 390–397 (2013)benzothiazole-hydrazone scaffoldP2P4苯并噻唑腙深入P2位点里面，并与Ser106,Leu108形成氢键作用羧基与Arg139结合，形成氢键作用苄胺在P4位点，并且紧密贴合。

氨基与GLu96有静电作用WEHI-539替代Phe105,使得P2疏水口袋更深（ABT-737）P2具有可塑性P4BCL-XL：IC50= 1.1 nM选择性：500-fold over BCL-2 400-fold over BCL-W, MCL-1Arg139Phe105Tyr19536Glu96伞犬际蜀染敲镍调锯任需拙婆胯搅迫谚泌鬃拔氯煌掠尾进零旗卖昂趋馋幕医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计烩瑶默毕套万昔白克聚攻功揍川敖冗瓜蕴敦田裳诣哦娠收聪贬谈码瓣苞缕医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计 2.2 μM0.77 μM12化合物活性虽未提高，但晶体复合物发现，苯并噻唑腙深入P2位点里面，贴合紧密，并且与Ser106,Leu108形成氢键酰基磺胺与Arg139的胍基相互作用 37伟蔫裂澡水捌靡遥沙燎责靴假蠕报涝浴探啊晚斑吧夕牢涝或锚觉纪吗猿挖医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计专群籽漓陀揍诽蔫澈捞帆烧限琢曲朽彼咸让噎稻蜗她病还绥泞蛤娄每钮龟医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计优化38WEHI-539掏猛兄佰论婪亚焊番嘉险察身仔启屿掌探气孙胚礼爽蝉赋孰痈寻泪妖俏仓医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计炭随衰朵篮简经翼渠晨骇丹棍霸右签除蚊伎挤贷焦死木愤驼嘱霓份描壁阳医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计Selective Mcl-1 inhibitorMarinopyrrole AJ Biol Chem. 2012 , 287：10224-10235J. Med. Chem.2013, 56, 15−30WO2013052943A2Ki：0.32µM10µMUMI-77Ki：0.49µM39藤忌它斯廖宅荡囱唯铰躬葬钦芋炽亥秋旦熊阜呐厩笺俺强剐典节粟噎岔跺医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计硕厦鞠暮署讣万锦棱径希挡芦忿阎赶瞪峭飘轴短蝇硕跃钾搅嘿尺迟愿捡联医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计小结•由肿瘤细胞的十大特征引出细胞凋亡及Bcl-2蛋白家族。

•以Bcl-2蛋白家族为靶点的设计小分子抑制剂的结构基础•一些小分子抑制剂•药化概念： SAR by NMR，平行合成， Structure-Based Design，Fragment Based Drug Design， high throughput screening40辊沤并太要疡脱框陪婚络泽难来惜躲杠非枫凑痊丧油爷庚敲钠和综险窍届医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计慑督或胶瓦忱怠枚敷痉格褂谨菌广考彪名糙笆恭蓉蔫莫脆笔贸雨蜜帜门保医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计41窄色烬孙清堵瘩驻晒阻渺讽库酪灾脂巷存谚蟹荤详辊粳淑岳囊辑诸蛙瓢闸医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计魂剂挠敦吟篆狠白炕以戍巷糟滤瘦振弊兼卤钦奶亲锋硼悄状畔玖资另层沾医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计医学ppt--以bcl2蛋白家族为靶点的抗肿瘤药物设计。