制剂技术百科全书——片剂处方.docx

《制剂技术百科全书•片剂处方》片剂大多数是压制生产的，能整个吞服，迅速释药，包括从相对简单的速释制剂到复杂的缓控释制剂本 文介绍速释压制片的设计和配方的系统方法片剂处方目录片剂处方的目的简介现代片剂处方设计和生产处方前研究1. 鉴别和纯度2 ．晶体性质和多晶型性3 ．粒子大小、形态和表面积4 ．粉体性质5 ．溶解性和渗透性6 ．药物 - 辅料相容性研究7 ．处方设计8 ．关键变量的分析和处方开发生产辅料生产工艺对处方的影响系统的处方开发1. 试验设计2 ．人工智能方法3 ．处方开发片剂处方的目的简介如果没有合适的输送系统，即使是世界上最新的治疗药物，也没有一点价值压成片的药物输送系统范 围很广，从相对简单的速释制剂到复杂的缓控释制剂药物输送系统最重要的职能就是将药物以合适的速 度足量输送到靶部位，但是它必须同时满足许多其他基本标准这包括物理和化学稳定性，能够经济地大 规模生产，并能保证每批产品每个制剂单位中剂量均等，以及尽可能提高患者依从性（例如，合理的大小 和形状、口感、颜色等等，能鼓励患者按照处方的给药方案服药）虽然新的治疗实体的发现总会令人兴奋，但制剂专家的贡献往往没有被人很好地理解，或被认为是理所 当然的，而未加称赞。

然而，药物和它的输送系统是不能分开的片剂的设计总则如下：（1）最佳的药物溶出度，药物能按照设计目标（如速释或缓释）从制剂中溶出而被吸收2）药物含量准确均一3）稳定性，包括原料药和片剂处方整体的稳定性、崩解及在一段时间内药物从片剂中溶出的速度和 程度的稳定性4）患者依从性成品应尽可能具有吸引人的外观，包括颜色、大小、口感等，在可行范围内，最大 程度地提高患者依从性，从而鼓励患者按照处方用药方案服药5）可生产性处方设计应该考虑高效、低成本、实用地生产所需产品片剂能够设计成符合这些标准正是片剂成为最普遍的口服固体制剂的原因虽然不同类型的片剂会有差 异，但它们大多数是压制生产的，从而能整个吞服，迅速释药本文介绍速释压制片的设计和配方的系统 方法现代片剂处方设计和生产片剂必须满足一个独特的设计平衡主成分颗粒所需的快速或可控的崩解和溶出性质必须和可生产性及 固体压制物的外观及机械耐磨性达到平衡辅料对于给药系统的设计至关重要，它决定了给药系统的质量和性能它们能用于提高稳定性（抗氧化 剂，紫外线吸收剂），优化或修饰药物释放（崩解剂、亲水性聚合物、润湿剂、生物可降解聚合物），提 供基本的生产工艺性能（黏合剂、助流剂、润滑剂），提高患者依从性（矫味剂）或有助于产品识别（着 色剂）。

因此片剂处方不是成分的随意组合，而是经过谨慎考虑得出的，合理的处方能满足上述的要求制剂学家有许多辅料可以选择，但是某些外部因素如成本、功能可靠性、可获得性和国际认可性等，支 配着他们的选择例如，虽然官方药典提供辅料的鉴别和纯度标准，但专论中却不提供确保它们功能性的 试验例如，国家处方集中可压性糖的专论中没有提供可压性的试验《美国药典》中乳糖专论没有提及 符合专论标准的粒径和压片规格国家处方集中预胶化淀粉专论提到了具有可压性和易流动性的规格，但 没有提供针对这些性质的标准或试验崩解剂和润滑剂专论中也没有和它们的性能相关的试验与控制鉴 别和纯度一样，提供功能性试验或与功能性明显相关的试验的需要也很重要田近年来随着多种来源的现 代辅料的出现，例如用于直接压片的填充剂和黏合剂，以及各种类别的“超级”崩解剂，这种需要愈加明显跨国公司和其他一些占据国际市场的公司目前面临的一个主要问题就是辅料缺少在不同国家的普遍接 受性对国际市场来说，辅料的选择经常是在功能性、地区限制、费用以及在生产国的可获得性之间折中 选择近年来，制药工业的全球化促进了协调药典辅料标准、辅料生产的质量管理规范（GMP ）和用于消 除或避免不同国家间贸易壁垒的新辅料的安全性评价指南的建立。

国际药用辅料协会（I PEC ）于1991 年成立，由生产商、使用者和制剂学家组成，用于帮助美国、日本和欧洲各地区管理当局相互协调后来 成立IPEC美国、IPEC—欧洲、IPEC日本（JPEC）这三个独立的组织，它们被称作TriPEC,在1993年 已包含了 100 多家辅料和制药公司处方前研究处方前研究的目的是获取一组原料药信息并以此作为一套参数，依据这些参数进行详细的处方设计处 方前研究用于鉴别药物和辅料的物理化学性质，这些性质能影响处方设计、生产方式和最终产品的药动学 一生物药剂学性质下面就是针对片剂的通用的处方前研究方案对于某些试验，假定药物本身有多种来源（以前全新的化 学实体的专利已过期，并且在仿制药市场都能够买到），《美国约典》有专论收载1. 鉴别和纯度任何药物的研究必须从它的鉴别和纯度试验开始这些试验对于鉴别降解物和污染物是必须的，包括 颜色、气 味、味道等感官试验《美国药典》中几乎所有的市售化合物都有纯度试验替代方法只有依据 美国药典方法进行了验证后，才能使用除了效价试验，其他能帮助鉴别或测定化合物纯度的试验是熔点、 旋光度、pH、重金属、炽灼残渣等杂质有时能影响稳定性，金属污染能催化化学反应。

杂质还能改变 药物的颜色杂质指数（II）和同质性指数（HI）等技术可用于杂质定量评价在《美国药典》中比较普 遍的是用薄层色谱（TLC）检测杂质2．晶体性质和多晶型性许多药物不只具有一种形态，形态是由结晶步骤的条件决定的有时候，药物在分子没有以固定模式 排列时沉淀，将会形成无定形粉末也有可能药物按一定比例包裹 住溶剂形成溶剂化物即使它们化学组成相同，但化合物的不同晶型具有不同的自由能，因此具有不同的物理性质，从而很 大程度上影响产品性能这些性能包括溶解度和溶出速率（影响生物利用度）、固态稳定性（影响药效）、 变形特征（影响可压性）、粒径和形状（影响粉末密度和流动性）的差异具有最低自由能的形态比其他形 态稳定虽然其他形态从 自由能的角度考虑是不利的，但如果它们保持干燥，则会一直能保持某种形态， 这称为“亚稳态”亚稳态的物质可能更好，尤其是它能更快溶出在制剂生产中，如减小粒径、湿法制粒、干燥、甚至压片过程中，会发生多晶型转化用于测定晶体性 质的试验有差示量热分析（DTA）、差示扫描量热法（DSC）和X射线衍射细节可参阅本书D.Giron撰 写的“药物和药品的热分析”一章3．粒子大小、形态和表面积原料药的性质决定它在处方中的性能时，颗粒性质可能比任何其他性质都重要。

当药物是难溶性的非电 解质或在 pH 很低时难溶的游离酸，这一点尤为明显这些药物可能是溶出速率限制吸收的，如果溶出不 够快，它在体液中可能一直达不到治疗浓度，血药浓度达峰时间会延后很久，或者大部分剂量药物到不了 胃肠道中吸收最好的地方减小粒径（如微粉化）是提高溶出速率的常用方法与大粒子相比，小粒子单 位质量有更大的表面积与溶出介质接触，所以溶出更快决定药物溶出速率及决定生物利用度的性质中， 粒径和表面积是两个最重要的性质不合适的药物粒径导致了许多生物利用度问题和生物不等效的例子粒子的大小和形状对于混合器中粉末是否混合均匀有着特别重要的作用操作过程或压制过程中的粒子 的分离会在很大程度上影响成品的含量均一性粒径也能影响药物的稳定性，因为粒径决定了可以发生氧 化和水解的表面积在片剂中，表面积对于药物和辅料的相互作用也是至关重要的，因此也能影响稳定性 测定粒径和形状的方法有光学显微镜、电子扫描显微镜、筛析、各种电子传感区粒子计数器测定表面积 的方法有空气透气性和各种气体吸附技术4．粉体性质在制药过程中粉体性质特别重要困了解药物和辅料的真密度和堆密度非常有用，表现在以下方面：（1）能预测最终片剂的大小和生产过程中所需设备的大小和类型。

2）能预见粉末物理混合过程中产生的问题，以及中间产物和最终产品的均匀性，因为真密度的显著 差异会引起粒子分层3）预测由密度引起的流动性问题4）鉴别不同批次或不同供应商的原材料的差别，因为不同的粒子形态能形成不同的真密度 颗粒真密度、颗粒表观密度和堆密度的比较能为总孔隙率、颗粒间孔隙率和颗粒内部孔隙率提供信息 方法包括采用氦密度法、水银渗透孔隙法以及灌注振实堆密度法来测量真实颗粒密度吸潮对于粉末的化学稳定性、流动性、可压性以及制粒有影响辅料的水分含量和吸湿性尤其重要，因 为它能影响整个产品的生产工艺及成品的稳定性吸湿性、湿度－吸湿等温线和平衡水分含量能够通过热 重分析和 Karl Fisher 滴定法测定相对大剂量药物和处方的可压性是另一个重要性质可压性对于小剂量药物较少考虑，因为直接压片填 充剂可以弥补药物的机械可压性差的缺点仪表化的压片机叫或者压片模拟器能用于评价压制物的机械强 度和用于形成片子的压力的关系这种关系是所有确定并提供某种材料的可压性的压力测定中最简单的 压制物机械强度的测定包括硬度（或压碎力）、抗张强度和脆碎度其他更复杂的研究，更简单、可能做得 最好的是采用压片模拟器，包括测定压片的功或能量、压力-密度（Athy--Heckel）分析、应变速率敏感 性和弹性回复。

Athy-Heckel分析为形变机理提供信息，可预测材料的平均屈服压不同压片速度下测得 的屈服压的比较能为材料的应变速率敏感性提供信息如果处方的主要成分（包括药物）是应变率敏感的， 用高速压片机生产的片子会叠片或顶裂过多的弹性回复也能产生这种现象 Hiestand 指数（黏合和脆裂） 可用于在实验室条件下评价材料的可压性下面的试验方法可用于评价流动性：•休止角；•最小孔径；•卡尔指数；•流速；•压片过程中直接观察片重差异流动性检验的最终目的是确定粉末或粉末混合物能够使成品片剂片重差异最小粉末流动性越好，它填 充压片机冲模圈的效率越高，重现性越好，体现在片重增加，片间质量差异减小5．溶解性和渗透性在很多情况下，药物在胃肠液中的溶出速率是吸收的限速步骤FD-A制定的生物等效性规定把低溶解 度定义为“水中的溶解度小于 5mg/mL， 30min 内溶出速率低,50%”但是，药物的溶解度和剂量应同时 考虑；也就是说，如果一个药物溶解度很低，但有效治疗剂量很小，它在生理条件下有可能完全溶解因 此，Amidon等把''高溶解度”药物定义为在37°C生理pH范围（1~8）内，最大用药剂量能溶解于250mL （或更少）水中的药物。

''低溶解度”药物是在生理pH范围内最大治疗剂量需要多于250mL水溶解的药 物生物利用度问题需要同时考虑剂量和药物的溶解体积和它的渗透性 Amidon 等根据这两个参数评价， 建立了生物药剂学药物分类系统（BCS）：•第一类：高溶解度和高渗透性；•第二类：低溶解度和高渗透性；•第二类：高溶解度和低渗透性；•第四类：低溶解度和低渗透性用插管法测得人空肠渗透性至少为2x10-4~4x10-4cm/s的药物，可认为是''高渗透性”对于很多物 质．这个渗透性对应90％或更多的吸收分数这种分类系统为生物利用度问题的预测提供了合理的基础 例如，第一类药物（如盐酸普萘洛尔、酒石酸美多洛尔）预测很少会出现生物利用度问题另一方面，第 二类药物（如吡罗昔康）较有可能会出现溶出速率限制的吸收问题第三类药物（如阿替洛尔）较可能是 吸收（渗透）速率限制吸收第四类药物（低溶解度-低渗透性）生物利用度有很大障碍体外-体内相关 性（IVIVC）只在第二类药物中可能出现如果第一类药物的溶解速率比胃排空速率慢，则也可能出现体 内外相关如果第一类药物溶解很快，体内外相关性很差或几乎没有，因为胃排空（不是溶出）是限速步 骤。

第三或第四类药物体内外相关性很差或没有。