一氧化氮的发现.docx

NO的发现1998年10月12日，罗伯特•佛奇戈特等三名美国科学 家，被瑞典卡罗林斯卡医学院授予1998年度诺贝尔生理学或医 学奖这项生理学或医学界最高荣誉之所以授予这 三位科学家， 因为他们发现了一氧化氮（NO）是心血管调节血 压和血流的 信号分子，并奠定了一个全新概念的生物系统信号转导原理：一 个细胞产生的气体信号可透过细胞膜调节另一个细胞的功能 1980年佛奇戈特确立了血管扩张是由于血管内皮细胞释放一种 能使平滑肌松弛的未知分子他的独创性实验促使人们不断研究 和寻觅这一分子佛奇戈特等科学的研究证实，NO是心血管系 统最关键的信号分子除此之外，它还是神经系统的信号分子、 抗感染的武器、血压的调节因子和血流进入各种器官的守门人NO是什么？从前人们对此问题的答案是：NO是一种大气 污染物，是汽车尾气及垃圾燃烧等释放出的有害气体，破可坏臭 氧层导致酸雨、至致癌，甚它还曾作为化学毒剂应用于战争 NO这种氮气燃烧后产生的最常见、简单的空气污染物，怎么会 在哺乳动物和高等动物体内起着如此重要的作用，简直让普通人 难于理解那么何以如此简单而又广泛分布的NO长期未被发 现？其关键原因之一是NO生物半衰期很短（约3〜5 s）,极 易与体内其它自由基等 反应而被清除；再者，NO这一无机分 子也许太简单而被那些似乎总在寻找更为复杂的生物分子的科 学家忽略了。

此外，N0性质独 特，作用方式不同于经典生物 其活性物质或神经递质，神经系统中N0既不储存于末梢突触 囊泡中，也不以胞吐方式释放，是靠其脂 溶性在细胞内、细胞 间游离，通过化学自由基反应发挥作用并灭活但NO的发现 绝非偶然，其客观上被应用和研究的历史实际上已长达一个多世 纪NO发现的经历1953年F u rchgot t 士发表了首篇ACh和组胺致 兔离体血管条收缩的论文这与当时公认的给整体动物静注AC h或组 胺引起血管舒张效应的观点恰恰相反但他当时坚持自 己的实验重复性良好，且观察无误在1962年，有一个叫Jel 1 if e的医生曾发现并报道在血清素预收缩的血管环上底浓度 ACh通常是 导致其舒张，仅当很高浓度ACh ( >l—4m olmoL)时才使血管收缩直到20世纪70年代中后期， 虽已有更多实验室 发现并报道ACh对离体血管的舒张作用， 但一方面由于对“权威”的崇拜，另一方面由于对此问题报告 结果尚不完全一致，在长达20年时间里却一直无人深究这一问 题，并对Furchgott的理论提出质疑直到1978年，还是在 Furchgott的实验室，一次偶然的事件才使这一矛盾得以澄清。

当时Furchgott实验室来了位新的名叫David的技术员，他 未按Furchgott的实验步骤操作，结果发现拟用于收缩血管的胆 碱能M受体激动剂carbachol（CCh,为ACh类似物）不使兔主动脉 环收缩，相反总使其舒张David如实向Furchgott报告实验结果， Furchgott得知实验结果后来到实验室仔细观察了实验过程他首 先注意到David没有按他的规定程序制备离体血管条，当时他还 发现CCh确实总引起血管环的舒张用重新配制的CCh仍使动 脉环舒张，再用重新配制的ACh替代CCh，仍使动脉环舒张此 时Furchgott注意到，他以往的实验用的是血管条标本，而David 采用的是更易制备的主动脉环，他又注意到制备一次成功的血管 条标本往往对ACh呈舒张反应，而对ACh无舒张或舒张反应弱 的标本是被反复操作，使内膜面受摩擦的血管条，因此，无意的 内膜损伤可能是导致血管失去对ACh的舒张反应的原因，而 Furchgott实验室25年来一直使用的常规血管条标本制备法，在 制备过程中，血管内膜面一直搭在手指尖上是为防止血管条卷曲， 通常把剪下的血管条内膜向下平铺在湿润的滤纸上。

三明治”血管灌流模型鬼使神差的设计：为什么刺激内皮细胞会引起血管平滑肌舒 张？这次似乎是单刀直入，他们首先想到的是血管内皮细胞受刺 激后，释放某种物质扩散至平滑肌并导致其收缩Furchgott像是 受到某种特殊的启示，他回忆道：“那天早晨我刚醒来，一个漂 亮的实验设计突然闯入我的脑海于是我来到实验室，立即按这 一方案进行了实验一一得到的结果该成果仅用了离体血管灌 流和光镜组织学检查两种非常简单的实验技术，其令人叹服之处 在于血管条实验的设计实验分4步观察不同情况下兔主动脉对Ach的反应：1.正 常血管及与内膜摩擦处理后的比较；2正常血管环与胶原酶处理 （化学损伤内皮）后相比较；3.a横血管条（与管壁平滑肌走 向一致）并去内皮.b.纵血管条（与平滑肌垂直）含内皮，c. a 与b并列挂在同一浴槽、内膜面相近且相对，d.C实验完后立 即移除b；4.正常血管环，浴槽内通O2缺O2 （通AN2）的 比较其中第3步的精彩和第4的出人意料使人印象颇深第3 步中所用方法即是后来被称之为sandwich preparation的“三明 治”血管灌流模型第4步中所得实验结果直到数年后明确内皮 细 胞释放的就是NO、且NO生成需02时，人们才由衷地叹 服Furchgott当年实验的巧妙，真像“鬼使神差”！Furehgott通过改进“常规方法”得出了关键性的结论：血 管内皮细胞与血管反应性有关，刺激内皮细胞可引起平滑肌舒张。

1980年Furchgott在Nature上发表了著名的论文“内皮细胞的作 用在诱发动脉平滑肌舒张时是必需的”，该文仅用了离体血管条 灌流和光镜组织学检查两种极为简单的实验技术数年后实验证 明内皮细胞释放的是NO,至此，NO脱颖而出，一跃成为生物医 学界关注的焦点我们由衰地钦佩Furchgott等三位科学家的出色工作，使我 们认识了 NO在信号传导中的重要功能，尤其是Furchgott设计 的血管条灌流实验，是简易实验、优秀设计的典范，再次说明在 研究方法的选择上，不必一味追求高精的仪器，手段单纯，但设 计巧妙有时能出奇制胜、说明问题192Q年奥地利生理学家 Ix)ewi的心脏灌流实验发现了迷走递质ACh而获诺贝尔奖，70年 后Futchgott的血管条灌流实验确定了血管内皮细胞在血管扩张 反应中的地位，继而发现了 NO的生物学功能，二者可谓异曲同 工因此，立意明确，说明问题始终是实验设计的首要原则在 此我们更敬佩Furchgott的实事求是的工作作风，1953年他坚持 自己的实验结果，敢于向当时的权威观点挑战；25年后他尊重一 个普通技术员的实验结果，敢于向自己的“常规方法”挑战，修 正了自己的“不严格”的操作规程，修正了自己坚持了 25年的 错误观点，这是需要多么大的勇气啊！正是这一客观的实事求是 的修正，促成了 NO生物学作用的发现，诺贝尔奖是对这一重大 发现的表彰。

然而，Furchgott不仅赢得了诺贝尔奖，更赢得了人 们对这位学者尊重事实的优良品格的崇高敬意NO的研究，并未因1998年Furchgott等获诺贝尔奖而画 上句号虽然人们已经揭示了 NO深藏的不少奥秘，但还有许多 问题尚未得到解决近年来探讨内源性NOS抑制物在心血管和 神经系统疾病中的病理生理作用，又激起了 NO研究的新浪潮 此外，如何迅速将有关NO研究的阶段成果转化为知识产品, 推动社会生产力的发展，也将是今后NO研究的重要任务。