第三套-MM骨病靶向药物研究进展.pptx

OB/OC轴在MM骨病的发生中起着重要作用,,,,针对OB/OC轴的药物成为MM骨病的研究热点,,针对破骨细胞,双膦酸盐地诺单抗抗BAFF方案BTK抑制剂,针对成骨细胞,BHQ880激活素-A：ACE011DKN-01XL184,,,针对破骨细胞,双膦酸盐地诺单抗抗BAFF方案BTK抑制剂,针对成骨细胞,BHQ880激活素-A：ACE011DKN-01XL184,双膦酸盐（唑来膦酸）临床获益途径, 治疗 (保护作用),对癌细胞效应(直接作用),骨微环境(间接作用),与骨骼相关事件相关的死亡率, SRE,改善疾病的结局延缓疾病进展 延长生存期,唑来膦酸,抗骨髓瘤作用(单独或与化疗结合),,,,MRC骨髓瘤IX试验——唑来膦酸通过潜在抗肿瘤机制显著延长MM患者生存期5.5个月,Morgan GJ， et al. Lancet， 2010;376(9757):1989-99.,0 1 2 3 4 5 6 7,0 20 40 60 80 100,同氯屈膦酸相比，唑来膦酸显著延长总生存期5.5个月,生存率（%）,时间（年）,中位随访 年,3.7,氯屈膦酸,唑来膦酸,延长5.5个月,,*p=0.04,,,总生存延长5.5 月,MRC骨髓瘤IX试验——唑来膦酸对总生存的改善独立于SRE作用,,,无进展生存期2.0 月,(经SRE校正 ),,.0178,0.850,15%,Morgan GJ, et al. ASH 2010. Abstract 311,,,,,,针对破骨细胞,双膦酸盐地诺单抗抗BAFF方案BTK抑制剂,针对成骨细胞,BHQ880激活素-A：ACE011DKN-01XL184,地 诺 单 抗,完全人体单克隆抗体IgG2 同型对RANK配体具有高亲和力和高特异性临床试验中未检出中和抗体皮下用药,,地诺单抗模型,Bekker PJ， et al. JBMR. 2004;19:1059-1066; Elliott R et al. Osteoporos Int. 2007;18(suppl 1):S54. Abstract P149; McClung MR et al. NEJM. 2006;354:821-831.,MM患者中，地诺单抗死亡率高于唑来膦酸,事后分析中，地诺单抗治疗者死亡风险较唑来膦酸治疗者 2.3倍，并且地诺单抗无预防MM患者发生SRE的适应证 (n = 180) 1,Xgeva™ (denosumab)[package insert]. Thousand Oaks， CA: Amgen Inc; 2010.Coleman R et al. J Natl Cancer Inst. 2012 Jul 18;104(14):1059-67.,有利于地诺单抗,有利于唑来膦酸,现有的证据表明地诺单抗和双膦酸盐在减少SRE方面同样有效，但在多发性骨 髓瘤中，地诺单抗可能不具有唑来膦酸的抗肿瘤活性。

2,,风险率 (地诺单抗与唑来膦酸比较),,,,,,,0.1,1,2,3,10,,P 值,,,< .05,2.26,OS,,,,,,,,,,,,,,0.2,,,,地诺单抗在复发或平台期MM患者中II期研究结果尚无定论,,,,,Clinical Trials.gov 代码: NCT00259740; Figure reprinted from Vij R， et al. Am J Hematol. 2009;84:650-656.,与基线期相比，sCTX变化的中位百分数在复发患者中， sCTX水平低于可测量界值的患者比例在4个疗程时为41%(1例)，7个疗程时为62%(8例) ；在平台期患者中，比例分别为在4个疗程后为45%(18例)，7个疗程后为55%(16例)复 发,平台期,(n = 43),(n = 12),(n = 39),(n = 28),0,–10,–20,–30,–40,–50,–60,–70,–80,–90,4个月,7个月,4个月,7个月,sCTX中位变化(Q1， Q3) %,,,针对破骨细胞,双膦酸盐地诺单抗抗BAFF方案BTK抑制剂,针对成骨细胞,BHQ880激活素-A：ACE011DKN-01XL184,抗BAFF中和抗体在多发性骨髓瘤SCID-Hu模型中抑制破骨细胞并延长生存,Neri et al. Clin Can Res 2007；13:5903-9,,,,,针对破骨细胞,双膦酸盐地诺单抗抗BAFF方案BTK抑制剂,针对成骨细胞,BHQ880激活素-A：ACE011DKN-01XL184,,,CC-292是一种共价BTK抑制剂，对BTK具有强效抑制活性,具有独特的效能和选择性作用时间持久潜在更低的系统药物暴露更好的给药频率,Homare et al,IMW 2013,,*,*,,CC-292促进OC分化,CC-292在破骨细胞分化中的作用,Cathepsin K/GAPOH mRNA expression,*,*,TRAP/GAPDHmRNA expression,*,*,-,+,CC-292,NFATc1,GAPDH,CC-292,TRAP Positie Cells,*,10nM 100nM 1000nM,,,,,,BTK抑制剂通过肌动蛋白环-缝合区形成抑制OC功能,缝合区形成,c-Src Pyk2传导缝合区形成信号,整合素 αvβ3 刺激,升高并激活 c-Src 蛋白,激活 PYK2,,,,,,CFZ抑制OC分化而不影响肌动蛋白环-缝合区的形成,蛋白酶体抑制剂不OC肌动蛋白环-缝合区的形成,Carfilzomib,+,OC numbers(%),*,-,+,NFATc1,GAPDH,Carfilzomib,control,CFZ,ONX0912,Carfilzomib - + -,ONX0912 - - +,p-Pyk2,Pyk2,p-c-Src,c-Src,GAPDH,CC-292联合CFZ在小鼠体内引起MM抑制和成骨增加,*P<0.05,8w BLI,*,*,GFP-Politive call numbers infemur bone (% control),*,*,*,Ostcocalcin mRNA expression,*P<0.05,control,CC-292l,CFZl,combo,D,,,,,针对破骨细胞,双膦酸盐地诺单抗抗BAFF方案BTK抑制剂,针对成骨细胞,BHQ880激活素-A：ACE011DKN-01XL184,BHQ880在MM中的作用,I 期数据：IV 40mg/kg耐受性良好，无剂量限制性毒性（DLT）根据目标浓度，RPIID剂量为10mg/kg无抗MM作用qCT数据确认具有同化作用在冒烟型MM（n=39，其中27名患者至少随访6个月）中进行了研究qCT和p1NP升高的患者中同化作用显著,Curtsey:Nikhil Munshi, Presented at ASH 2010 and 2012,BHQ880在冒烟型多发性骨髓瘤高危患者中的II期临床研究BHQ880在肾功能不全的未治疗MM患者中的II期临床研究BHQ880联合唑来膦酸在复发或顽固性骨髓瘤患者中的I/II期临床研究,进行中的研究,,,,,针对破骨细胞,双膦酸盐地诺单抗抗BAFF方案BTK抑制剂,针对成骨细胞,BHQ880激活素-A：ACE011DKN-01XL184,来那度胺诱导激活素A并抑制OB功能,Scullen T, et al. Leukemia 2013,Activin A normalizedPg/ml/CPM1,Len uM,Len uM 0 0 10,Len uM 0 0 10,Actibin A (%ctr),API (%ctr),P=0.0002,P<0.0001,P=0.02,P=0.03,Len uM 0 0 0 10,Len uM 0 0 0 10,P=0.0003,P=0.01,P=0.0001,API (%ctr),ActibinA (%ctr),Activin A pg/ml,200018001600140012001000,P=0.2,P=0.0074,P=0.2,P=0.0086,,,Pre-lenalidomide,Post-lenalidomide,,激活素A中和抗体可抵消来那度胺诱导的OB功能抑制,Scullen T, et al. Leukemia 2013,,Anti-Active Ab (uM) 0 0 1 0 1,Len (uM) 0 0 0 10 10,API (%ctr),Anti-Active Ab (um) 0 0 0 0 1,Len (um) 0 0 0 10 10,API (%ctr),P=0.003,P=0.003,Anti-Active Ab (uM) 0 0 1 0 1,Len (uM) 0 0 0 10 10,ActibinA (%ctr),P=0.01,Anti-Active Ab (uM) 0 0 0 0 1,Len (uM) 0 0 0 10 10,P<0.0001,ActibinA (%ctr),,,,,a,b,ACE-011（一种来源于激活素受体IIA的人类融合蛋白）联合来那度胺及地塞米松用于 复发和/或难治性MM患者的I期、多中心、开放、剂量递增研究,进行中的研究,,,,,针对破骨细胞,双膦酸盐地诺单抗抗BAFF方案BTK抑制剂,针对成骨细胞,BHQ880激活素-A：ACE011DKN-01XL184,DKK1和sFRP-2在MM骨病中的作用,WNT信号通路抑制剂WNT信号通路是OBL分化的关键途径由骨髓瘤细胞分泌来自患者的高DKK1或sFRP-2水平的骨髓浆可抑制小鼠OBL分化DKK1基因表达水平与MM患者骨病程度一致,Tian E, et al. N Engl J Med.2003;349:2483-2489. Oshima T, et al. Blood. 2005;106:3160-3165,。