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1 第六章第六章 发热发热(Fever)广州医学院病理生理学教研室广州医学院病理生理学教研室 2 高等动物机体都具有相对稳定的高等动物机体都具有相对稳定的体温正常成人体温维持在体温正常成人体温维持在37.0℃37.0℃左右在一昼夜间人体体温呈现周期性波动，但波动一昼夜间人体体温呈现周期性波动，但波动幅度一般不超过幅度一般不超过1℃1℃ 人体温度存在性别、年龄差异女人体温度存在性别、年龄差异女性的平均体温略高于男性性的平均体温略高于男性0.2℃0.2℃ 一、概述一、概述3 Homeostasis (36℃ ～～37℃））Activates heat-loss center in hypothalamusSkin blood vessels constrictSkeletal muscles activated, shivering beginsSkin blood vessels dilateSweat glands activatedImbalanceImbalanceBody temperature decreasesActivates heat-promoting center in hypothalamusHot stimulus Blood warmer than set pointCold stimulus Blood cooler than set pointBody temperature increases4 体温升高体温升高= =发热发热？？生理性体温升高：剧烈运动、月经前期、生理性体温升高：剧烈运动、月经前期、 精神紧精神紧张张 病理性体温升高：病理性体温升高： 发热发热：：调节性体温升高调节性体温升高 ， 调定点调定点 上移。
上移 过热过热：：被动性体温升高被动性体温升高 ，超过超过 调定点调定点水平5 调定点调定点(set point) 在下丘脑体温调节中枢内存在着在下丘脑体温调节中枢内存在着与与恒温器恒温器相类似的调定点相类似的调定点6 过热过热（（hyperthermia）：）： 指体温调节机制失调或调节障碍，使得机指体温调节机制失调或调节障碍，使得机体不能将体温控制在与体不能将体温控制在与调定点调定点相适应的水平而相适应的水平而引起的引起的非调节性非调节性的体温升高的体温升高 多见于多见于 ① ①过度产热过度产热: :甲亢甲亢 ②②散热障碍散热障碍 ：：中暑、鱼鳞中暑、鱼鳞病病 ③ ③体温调节中枢功能障体温调节中枢功能障碍碍 下丘脑损伤下丘脑损伤 7 发发热热（（FeverFever））————在在致致热热原原的的作作用用下下，，使使体体温温调调节节中中枢枢的的调调定定点点上上移移而而引引起起的的调调节节性性体体 温温 升升 高高 ，， 当当 体体 温温 升升 高高 超超 过过 正正 常常 值值0.5℃0.5℃（（37.537.50 0C)C)时，称为发热。
时，称为发热发热的定义发热的定义8 过热和发热的比较过热和发热的比较 过热过热 发热发热无致热原无致热原 体内因素体内因素 周围环境温度过高周围环境温度过高有致热原有致热原病因病因调定点无变化或损伤调定点无变化或损伤效应器障碍效应器障碍调定点上移调定点上移发病发病机制机制体温可很高，甚至体温可很高，甚至致命致命体温可较高，有热体温可较高，有热限限效应效应物理降温物理降温对抗致热原对抗致热原防治防治原则原则9 发热不是独立的发热不是独立的疾病疾病，而是多种疾病所共，而是多种疾病所共有的有的病理过程病理过程和和临床表现临床表现；； 发热是疾病的发热是疾病的重要信号重要信号；； 发热反应是机体对疾病的一组复杂的发热反应是机体对疾病的一组复杂的病理病理生理反应生理反应，包括体温的升高，内分泌、免疫和诸，包括体温的升高，内分泌、免疫和诸多生理功能的广泛激活、急性期反应物的生成等多生理功能的广泛激活、急性期反应物的生成等 。
10 —过热过热—发热发热—生理性体温升高生理性体温升高---调定点调定点11 二、发热的病因与机制二、发热的病因与机制 (Causes and Pathogenesis) 发热激活物发热激活物作用于作用于产致热原细胞产致热原细胞，使其产生，使其产生和释放和释放内生致热原内生致热原（（endogenous pyrogen, EP），），EP作用于下丘脑体温作用于下丘脑体温调节中枢调节中枢，在，在中中枢介质枢介质的作用下，使体温调定点上移，引起的作用下，使体温调定点上移，引起机体产热增加和散热减少，从而引起体温升机体产热增加和散热减少，从而引起体温升高12 (一一)发热激活物发热激活物(pyrogenic activator) 凡能激活体内产凡能激活体内产内生致热原内生致热原细胞产生和释放细胞产生和释放内生致热原内生致热原，进而引起，进而引起体温升高体温升高的物质的物质, , 包括包括外致热原（外致热原（exogenous pyrogen) )和某些体内产物和某些体内产物13 1. 1. 外致热原外致热原(exogenous pyrogen) 来自体外的发热激活物来自体外的发热激活物。
包括：包括： 革兰阴性菌革兰阴性菌 革兰阳性菌革兰阳性菌 病毒病毒 其它微生物其它微生物 14 （（1 1）革兰阴性菌）革兰阴性菌 大肠杆菌（大肠杆菌（E.Coli）、伤寒杆菌、志贺氏菌、脑）、伤寒杆菌、志贺氏菌、脑膜炎球菌、淋球菌等膜炎球菌、淋球菌等 脂多糖（脂多糖（lipopolysaccharide，，LPS）） 内毒素（内毒素（endotoxin，，ET）：）： O——特异侧链特异侧链核心多糖核心多糖脂脂 质质A A(Lipid A): : 致热性和毒性的主致热性和毒性的主要成分要成分致热性极强，耐热性很高致热性极强，耐热性很高(160℃(160℃干热干热2h)2h)输血、输液反应时的发热多为污染输血、输液反应时的发热多为污染ETET所致所致15 （（2 2）革兰阳性菌）革兰阳性菌 肺炎球菌、金黄色葡萄球菌、溶血性链球肺炎球菌、金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌等。
菌等 致热方式：致热方式： 全菌体被细胞吞噬全菌体被细胞吞噬 外毒素：（白喉杆菌外毒素：（白喉杆菌— — 白喉毒素）白喉毒素） （葡（葡萄球菌萄球菌——肠毒素）肠毒素） （链（链球菌球菌——致热外毒素）致热外毒素） 肽聚糖：细胞壁骨架桥，肽聚糖：细胞壁骨架桥，类似类似LPS16 (3) (3) 病毒病毒 流感病毒、麻疹病毒、柯萨奇病毒等。
流感病毒、麻疹病毒、柯萨奇病毒等 人类的致病病毒多数为包膜病毒人类的致病病毒多数为包膜病毒 致热物质：致热物质： 包膜脂蛋白包膜脂蛋白 血凝素血凝素FeverFever病因与机制病因与机制17 冠状病毒冠状病毒18 19 （（4 4）其它）其它 真菌，寄生虫等，以及真菌，寄生虫等，以及立克次体、衣原立克次体、衣原体、钩端螺旋体等胞壁中体、钩端螺旋体等胞壁中脂多糖脂多糖在体内繁殖在体内繁殖引起相应的抗原表达或细胞自身抗原的变异，引起相应的抗原表达或细胞自身抗原的变异，启动免疫反应，进而致热启动免疫反应，进而致热20 2 2、体内产物、体内产物 (1) (1) 抗原抗原——抗体复合物抗体复合物 见于自身免疫性疾病如：见于自身免疫性疾病如：系统性红斑狼疮、类风湿等系统性红斑狼疮、类风湿等 (2) (2) 致炎物和炎症灶激活物致炎物和炎症灶激活物 尿酸盐结晶、硅酸盐结晶尿酸盐结晶、硅酸盐结晶 (3) (3) 致热性类固醇致热性类固醇 本胆烷醇酮本胆烷醇酮( (etiocholanolone) 21 （二）内生致热原（二）内生致热原（（Endogenous Pyrogen, EP））由体内由体内产产EP细胞细胞产生和产生和 释放的能引起释放的能引起体温升体温升高高的物质。
的物质 EP 是一组内源性、不耐热的小分子蛋白质是一组内源性、不耐热的小分子蛋白质22 单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、淋巴单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞、神经胶质细胞、肾小球膜细胞以细胞、神经胶质细胞、肾小球膜细胞以及肿瘤细胞及肿瘤细胞产生产生EP的细胞的细胞23 1. 1. 白细胞介素白细胞介素-1-1（（interleukin-1, IL-1) 在发热激活物的作用下，由单核在发热激活物的作用下，由单核- -巨巨噬细胞产生的多肽类物质其受体广泛分布于噬细胞产生的多肽类物质其受体广泛分布于脑内致热性脑内致热性 强不耐热，强不耐热，70℃ 70℃ 30min即可即可破坏其致热活性，可被水杨酸钠阻断破坏其致热活性，可被水杨酸钠阻断已经证实的已经证实的EP：：24 2. 2. 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子（（tumor necrosis factor, TNF））由巨噬细胞分泌的一种小分子蛋白由巨噬细胞分泌的一种小分子蛋白TNF-α主主要由单核－巨噬细胞分泌；要由单核－巨噬细胞分泌；TNF-β主要由活化主要由活化的的T淋巴细胞分泌，两者有相似致热性。
小剂量淋巴细胞分泌，两者有相似致热性小剂量呈单峰热，大剂量呈双峰热；呈单峰热，大剂量呈双峰热；TNF在体内外均在体内外均能刺激能刺激IL-1的产生不耐热，的产生不耐热，70℃ 3070℃ 30min失活25 3. 3. 干扰素干扰素（（interferon, IFN）） 由由T- -淋巴细胞、成纤维细胞、淋巴细胞、成纤维细胞、NK细胞等分细胞等分泌的一种具有抗病毒、抗肿瘤的蛋白质，是细泌的一种具有抗病毒、抗肿瘤的蛋白质，是细胞对病毒感染的反应产物，有多种亚型，与发胞对病毒感染的反应产物，有多种亚型，与发热有关的是热有关的是IFN－－ , IFN－－ , ,分子量为分子量为1515－－1717KD 反复注射可产生耐受性可能是病毒感反复注射可产生耐受性可能是病毒感染引起发热的重要染引起发热的重要EP26 4.4.白细胞介素－６（白细胞介素－６（Interleukin-6, IL-6) ) 由单核由单核- -巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞和成纤维细胞等分泌的细胞因子胞和成纤维细胞等分泌的细胞因子、、ET、病毒、、病毒、IL—1，，TNF等可诱生，静脉或脑内注射，可等可诱生，静脉或脑内注射，可引起动物发热。
但作用比引起动物发热但作用比IL-1和和TNF弱27 （三）（三） 体温升高的机制体温升高的机制1. 1. 体温调节中枢体温调节中枢正调节中枢正调节中枢：：POAH（热敏神经原，冷敏神经原（热敏神经原，冷敏神经原））负调节中枢负调节中枢：：中杏仁核中杏仁核（（medial amydaloid nucleus，，MAN）） 腹中膈腹中膈（（ventral septal area，，VSA）） 弓状核弓状核发热时，发热时， EP EP作用于体温调节中枢作用于体温调节中枢→→产生发热中枢介质产生发热中枢介质→→引起调引起调定点的改变定点的改变 ( (Preoptic anterior hypothalamus) )28 2. 2. EP信号进入体温调节中枢的途径信号进入体温调节中枢的途径（（1 1）通过）通过下丘脑终板血管器下丘脑终板血管器作用于体温调节中枢作用于体温调节中枢 (organum vasculosum laminae terminalis, OVLT)（（2 2）通过血脑屏障直接进入中枢）通过血脑屏障直接进入中枢 （（IL-IL-1,61,6、、TNFTNF的饱和转运）的饱和转运）（（3 3）通过迷走神经）通过迷走神经 ( (肝巨噬细胞周围）肝巨噬细胞周围）29 图图5-2. EP5-2. EP作用的部位示意图作用的部位示意图30 3. 3. 发热中枢的调节介质及作用发热中枢的调节介质及作用 （（1)正调节介质正调节介质①① 前列腺素前列腺素（（prostagladine E, PGＥＥ2) )④④ Na Na+ +/Ca/Ca2+ 2+ 比值比值③ ③ 环磷酸腺苷环磷酸腺苷（（cAMP））② ② 促肾上腺皮质激素释放激素促肾上腺皮质激素释放激素（（CRH））⑤ ⑤ 一氧化氮一氧化氮（（nitric oxide, NO））31 证明一个因子与一个事件属于因果关系，关键是改变因子的浓度，事件的强度也随之改变。
以cAMP与发热的关系为例说明发热时，脑脊液中cAMP含量升高因果？伴随？AMP cAMP 5AMP腺苷酸环化酶磷酸二酯酶 ① 磷酸二酯酶（PDE）抑制剂--茶碱（theophiline)能增高脑内cAMP含量的同时，增强EP的发热效应； ②PDE激活剂--尼克酸(nicotinic acid)则有相反的效应； ③给动物注入二丁酰cAMP，动物迅速发热 cAMP是是EP性发热的中枢介质！性发热的中枢介质！32 （２）负调节介质（２）负调节介质① ① 精氨酸加压素精氨酸加压素（（AVP））② ② - -黑素细胞刺激素黑素细胞刺激素（（ -MSH））③ ③ 脂皮质蛋白脂皮质蛋白-1-1（（lipocortin-1））33 （（3））热限热限( (febrile ceiling) ) 发热时，体温升高很少超过发热时，体温升高很少超过41ºc41ºc，通常，通常达不到达不到42ºc42ºc，这种发热时体温上升的高度，这种发热时体温上升的高度被限制在一特定范围内的现象。
热限是机被限制在一特定范围内的现象热限是机体重要的自我保护机制，对于防止体温无体重要的自我保护机制，对于防止体温无限上升而危及生命具有重要的意义限上升而危及生命具有重要的意义34 35 三三. . 发热时相及其热代谢特点发热时相及其热代谢特点 １１. 体温上升期体温上升期 产热产热 散热散热 ２２. 高温持续期高温持续期 产热产热 散热散热 ３３. 体温下降期体温下降期 产热产热 散热散热36 IIIIIII I体温上升期；体温上升期；IIII高温持续期；高温持续期；IIIIII体温下降期；体温下降期； 调定点动态曲线；～体温曲线调定点动态曲线；～体温曲线图图5-4 5-4 典型发热过程的三个时相典型发热过程的三个时相37 体温上升期皮肤苍白、四肢冷厥“鸡皮”恶寒寒战高峰期自觉酷热皮肤干燥、发红退热期出汗、皮肤血管扩张 热代谢特点 产热>散热 产热=散热，高水平调节产热散热 交感神经兴奋，皮肤血管收缩 交感神经兴奋，竖毛肌收缩 皮肤温度，兴奋皮肤冷觉感受器 骨骼肌不自主、节律、周期性收缩中心体温上移的“调定点”“冷反应”冲动停止，血管扩张 “调定点”回复至正常，中心体温>“调定点”，散热反应。
38 第4节 代谢和功能的改变n n一一一一 物质代谢的改变物质代谢的改变物质代谢的改变物质代谢的改变n n 体温升高，物质代谢加快，代谢率增高体温升高，物质代谢加快，代谢率增高体温升高，物质代谢加快，代谢率增高体温升高，物质代谢加快，代谢率增高n n1 1 糖代谢：糖代谢：糖代谢：糖代谢：n n 发热时产热发热时产热发热时产热发热时产热↑→↑→糖分解代谢糖分解代谢糖分解代谢糖分解代谢↑ ↑糖原储备糖原储备糖原储备糖原储备↓ ↓乳酸乳酸乳酸乳酸↑ ↑n n 寒战时肌肉活动量大，需氧量大寒战时肌肉活动量大，需氧量大寒战时肌肉活动量大，需氧量大寒战时肌肉活动量大，需氧量大→→n n 糖酵解糖酵解糖酵解糖酵解↑ ↑ 乳酸乳酸乳酸乳酸↑ ↑39 2 脂肪分解代谢加强脂肪分解代谢加强 发热时，糖原储备不足发热时，糖原储备不足 营养摄入不足营养摄入不足 动员脂肪动员脂肪 交感神经兴奋交感神经兴奋脂解激素脂解激素分泌分泌 3 蛋白质分解加强：负氮平衡蛋白质分解加强：负氮平衡 游离氨基酸进入肝用于合成急性期反应蛋白游离氨基酸进入肝用于合成急性期反应蛋白消瘦消瘦40 4 水，盐及维生素代谢水，盐及维生素代谢 体温上升期：肾血流量体温上升期：肾血流量↓→尿量尿量↓→Na+Cl-排泄排泄↓ 高温持续期：皮肤，呼吸道水分蒸发高温持续期：皮肤，呼吸道水分蒸发 脱水脱水 退热期：尿量恢复、大量出汗退热期：尿量恢复、大量出汗↑→Na+ Cl-排泄排泄↑ 长期发热病人，由于糖、蛋白质、脂肪分解代谢增强，长期发热病人，由于糖、蛋白质、脂肪分解代谢增强，也可使维生素消耗增多。
也可使维生素消耗增多41 二二 功能变化功能变化 1 中枢神经系统的功能变化：中枢神经系统的功能变化： 神经系统兴奋性神经系统兴奋性↑：烦躁，谵妄，头痛：烦躁，谵妄，头痛小儿高热易出现抽搐小儿高热易出现抽搐------热惊厥热惊厥 （一般见于（一般见于6月月~6岁儿童，岁儿童，可能与小儿可能与小儿CNS发育未成熟有关，兴奋性和抑制性递质不发育未成熟有关，兴奋性和抑制性递质不平衡，使惊厥阈值下降有关平衡，使惊厥阈值下降有关 42 2循环系统的功能变化：循环系统的功能变化：⑴⑴ HR↑*：血温：血温↑刺激窦房结刺激窦房结 HR↑ CO↑ 交感肾上腺髓质系统（交感肾上腺髓质系统（+）） 对心肌劳损或有潜在性心脏病人应注意可能诱发心衰对心肌劳损或有潜在性心脏病人应注意可能诱发心衰 ⑵⑵ Bp：： 体温上升期：体温上升期：HR↑、外周血管收缩、外周血管收缩 Bp↑ 高热期、退热期：外周血管舒张高热期、退热期：外周血管舒张 Bp可轻度可轻度↓ 43 3 呼吸系统的功能变化：呼吸系统的功能变化： 血温升高血温升高→刺激呼吸中枢刺激呼吸中枢 呼吸加强呼吸加强 代谢加快代谢加快 CO2↑ （散热作用）（散热作用）4 消化系统的功能变化：消化系统的功能变化： 交感神经兴奋交感神经兴奋 副交感神经抑制副交感神经抑制 消化液消化液↓→食欲差，腹胀，便秘食欲差，腹胀，便秘 水分蒸发水分蒸发 因此，发热病人应给予的饮食为：多饮水、高糖、低脂、因此，发热病人应给予的饮食为：多饮水、高糖、低脂、适量蛋白质、足量维生素的食物适量蛋白质、足量维生素的食物44 三三防御功能防御功能四四 即有有利的一面，也有不利的一面即有有利的一面，也有不利的一面 1 抗感染能力：抗感染能力： ⑴⑴杀灭抑制细菌杀灭抑制细菌 ⑵⑵ 免疫细胞功能改变免疫细胞功能改变2 对肿瘤细胞的影响：对肿瘤细胞的影响： 发热发热→内生致热原内生致热原 （（IL-1，，TNF，，IFN）：可杀灭抑制）：可杀灭抑制 肿瘤细胞肿瘤细胞发热发热→肿瘤细胞对热的耐受性差肿瘤细胞对热的耐受性差45 3急性期反应（急性期反应（acute phase response）：）： 定义：是机体在细菌感染，组织损伤时出现的一系列定义：是机体在细菌感染，组织损伤时出现的一系列急性急性 时相的反应。
时相的反应 急性期反应蛋白的合成急性期反应蛋白的合成↑ 白细胞计数白细胞计数↑ 血浆微量元素浓度的改变：血浆微量元素浓度的改变：Fe↓Zn↓Ca↑ 发热对机体防御功能的影响是利弊共存，中等程度的发热发热对机体防御功能的影响是利弊共存，中等程度的发热可能有利于提高宿主的防御功能，但高热就有可能产生不可能有利于提高宿主的防御功能，但高热就有可能产生不利影响46 五、处理原则五、处理原则 （一）治疗原发病（一）治疗原发病47 1.1.对一般性发热不要急于解热对一般性发热不要急于解热2.2.下列情况应及时解热下列情况应及时解热 (1) (1) 体温过高（体温过高（>39℃>39℃以上）使患者明显不适、以上）使患者明显不适、 头痛、意识障碍和惊厥者头痛、意识障碍和惊厥者 (2) (2) 恶性肿瘤患者（持续发热加重病体消耗）恶性肿瘤患者（持续发热加重病体消耗） (3) (3) 心肌梗塞或心肌劳损者心肌梗塞或心肌劳损者 (4) (4) 妊娠期妇女妊娠期妇女（二）发热的处理原则（二）发热的处理原则48 3. 3. 选用适宜的解热措施选用适宜的解热措施 (1) (1) 针对发热病因针对发热病因 ：治疗原发病：治疗原发病 (2) (2) 针对发热机制中心环节针对发热机制中心环节 ① ①干扰或阻止干扰或阻止EPEP的合成和释放的合成和释放 ② ②对抗对抗EPEP对体温调节中枢的作对体温调节中枢的作用用 ③ ③阻断中枢发热介质的合成阻断中枢发热介质的合成 (3) (3) 清热解毒中草药清热解毒中草药 (4) (4) 物理降温物理降温 49 4.加强对高热或持久发热病人的护理加强对高热或持久发热病人的护理 （（1 1）注意水盐代谢）注意水盐代谢 （（2 2）保证充足易消化的营养食物）保证充足易消化的营养食物 （（3 3）监护心血管功能）监护心血管功能50 典型病例典型病例 患儿，女，患儿，女，2岁。
因发热、咽痛岁因发热、咽痛3天，惊厥半小时入院天，惊厥半小时入院 3天前上午，患儿畏寒，诉天前上午，患儿畏寒，诉“冷冷”，出现，出现“鸡皮疙瘩鸡皮疙瘩”和寒和寒战，皮肤苍白当晚发热，烦躁，不能入睡，哭诉头痛、战，皮肤苍白当晚发热，烦躁，不能入睡，哭诉头痛、喉痛次日，患儿思睡，偶有恶心、呕吐入院前喉痛次日，患儿思睡，偶有恶心、呕吐入院前0.5h突起惊厥而急送入院尿少、色深突起惊厥而急送入院尿少、色深 PE：：T41.4 C，，P116次次/分，分，R24次次/分，分，BP13.3/8kPa疲乏、嗜睡，重病容口唇干燥，咽部明显充血，疲乏、嗜睡，重病容口唇干燥，咽部明显充血，双侧扁桃体肿大（双侧扁桃体肿大（++）心率116次次/分，律整分，律整双肺呼吸音粗糙双肺呼吸音粗糙 实验室检查：实验室检查：WBC17.4 109/L（正常（正常4~10 109/L），），杆状杆状2%，淋巴，淋巴16%，酸性，酸性2%，分叶，分叶80% 入院后立即物理降温，输液，纠酸及抗生素等治疗入院后立即物理降温，输液，纠酸及抗生素等治疗1h后大量出汗，体温降至后大量出汗，体温降至38.4 C。
住院住院4天痊愈出院天痊愈出院51 Question? 1.试分析上述患儿发热的激活物和体温试分析上述患儿发热的激活物和体温升高的机制升高的机制 2.该患儿的体温变化表现出哪几个期？该患儿的体温变化表现出哪几个期？各期有何临床症状？各期有何临床症状？ 3.假若患儿不入院治疗，体温是否继续假若患儿不入院治疗，体温是否继续升高？为什么？升高？为什么？ 4.患儿的治疗措施是否正确？假如你值患儿的治疗措施是否正确？假如你值班，又如何处理？班，又如何处理？52 。
