第二节 缓释包衣材料及处方组成二、包衣膜的处方组成.docx

第二节 缓释包衣材料及处方组成二、包衣膜的处方组成用包衣技术制成的缓释或控释制剂上包裹的衣膜不是单一、纯粹的实体，包衣材料不可能单 独包衣，形成具有一定渗透性和机械性能的衣膜包衣材料必须用最适包衣处方配成包衣液，采 用一定的工艺包衣，才能形成具有缓、控释作用及释药重现性的连续、均一的膜衣膜大多是含 有数种组分的混合物例如磷酸丙吡胺缓释片，是利用滚动喷雾包衣技术，在片芯外包以乙基纤 维素衣膜而获得缓释效果，其包衣处方的组成除包衣材料乙基纤维素外，尚含增塑剂邻苯二甲酸 二乙酯、致孔剂 PEG 6000 等包衣材料一般都是配成溶液或制成液体分散体使用包衣溶液或 分散液的处方一般应含有如下基本组成：包衣成膜材料、增塑剂和溶剂（或分散介质），有时尚 须加致孔剂、着色剂、抗粘剂和避光剂等下文将分别讨论除包衣材料以外的各种组分一） 溶剂或分散介质 溶剂或分散介质的主要功能是将包衣材料溶解或分散后均匀地传送到剂型表面，使形成均一 光滑的膜包衣材料溶剂的选择是非常重要的，各种溶剂的蒸发潜热不同，包衣操作时，有不同 的蒸发速率，而且聚合物的溶胀及链的松弛程度均受到溶剂的影响，会直接影响膜的质量，故而 溶剂系统在很大程度上决定了最终形成衣膜的性质和特点，如释药性能、机械性质和外观等，此 外溶剂或分散介质的选择还与工艺过程、生产效率、环境污染及经济效益直接关联。

缓释和控释 包衣材料，还是其他薄膜包衣材料多为高分子量的聚合物，与低分子化合物类似，聚合物在具有 相似溶解度参数的溶剂中能最好和最大范围地溶解所以选择聚合物的溶剂或溶剂系统的先决条 件是溶剂与聚合物形成溶液的能力，但是要判断形成的溶液是真溶液还是主要形成分子的分散系 统是困难的，为此有人认为聚合物的最适宜的溶剂应能使聚合物在溶液中获得最大的伸展，形成 的膜具有最大的粘结或内聚强度，从而使膜具有最佳的机械强度选择聚合物最适溶剂的一种方 法是溶解度参数法它是用热力学方程式根据液体的蒸发潜热计算出来的，其数值可用来衡量液 体的分子间吸引力此法是以 Hildebrand 和 Scott 提出的自由能方程的理论处理为基础的，聚 合物溶解过程自由能的变化对用下式表达：△F -AHm-TAS （6J）式中上AF、AH、AS分别代表聚合物与溶剂混合时混合自由能、混合热和混合嫡，T为溶 m、解（绝对）温度当聚合物与溶剂混合时，只有当AF<0才能溶解因为当聚合物溶解时，分子 排列趋于混乱，所以当聚合物溶解时嫡应有大的增加，即上AS >0这样AF的正负则取决于AH 的正负及大小混合热可用下式表达：m△H^VJ （晋 （苇、号 0（6-2）式（6-2）中理为混合热、Vm为混合物的总体积，年和竺；分别为溶剂和溶质（聚合物） 的蒸发能，中i和P分别为溶剂和聚合物的体积分数，AE/V为聚结能密度，记为O 2, o即为 溶解度参数，即式（6 — 2）中的（E/V） 1/2,故定义聚结能密度的平方根为溶解度参数，要使A F〈°，则必须使理越小越好，也就是说° i和° 2,即溶剂的溶解度参数和聚合物的溶解度参数 必须接近或者相当。

° =°时聚合物在溶剂中有最大的溶解或溶胀聚合物的溶解过程比起小12分子物质的溶解要复杂得多．也要缓慢得多，一般需要一夜、几天、甚至几个星期其溶解过程 一般要经过两个阶段，首先是溶剂分子渗人聚合物结构内部，使聚合物体积膨胀，称为溶胀，然 后才均匀分散在溶剂中，达到完全溶解缓释包衣材料中乙基纤维素在丙酮、乙醇中的溶解典型 地表现出这一过程，而且整个溶解过程非常缓慢但溶剂不同有不同表现，例如在氯仿中的溶解 过程就比较快缓释或控释包衣材料的溶剂或分散介质可以分为有机溶剂与水两类自50年代到70年代迅 速发展起来的薄膜包衣就是以有机溶剂为基础的，缓释包衣实质上就是一种薄膜包衣，最早也是 采用有机溶剂包衣尽管目前仍在应用，但由于有机溶剂存在着明显的缺点，例如不安全，有爆 炸的危险性；空气污染，有潜在的毒性；回收困难而且回收设备昂贵等为此 80年代后以水为 分散介质的包衣方法受到重视和广泛的研究，发展迅速，给包衣工艺带来了一场新的技术革命， 被誉为包衣工艺的第三个里程碑缓释包衣材料多不溶于水，以水为分散介质的缓释、控释包衣 液已成为目前缓、控释包衣制剂的主要材料，可全部剔除有机溶剂水分散体的最大优点是固体 含量高、粘度低、易操作、成膜快、包衣时间短等。

例如用有机溶剂配制乙基纤维素包衣液时， 浓度不宜太高，一般配成3%〜5%浓度包衣浓度高，溶液太粘无法操作12%乙基纤维素醇 溶液粘度达50cP，而含40%乙基纤维素的水分散体粘度仅为20cP目前缓释包衣水分散体有两 种类型；1 ． 水不溶聚合物的胶乳或伪胶乳在物理学上胶乳和伪胶乳没有区别，胶乳是用液态单体通过乳化聚合作用而制得的合成聚合 物的水分散体，而伪胶乳是将聚合物溶解在适合的溶剂（与水不相混溶的有机溶剂），然后在乳 化剂和稳定剂存在下在水中乳化，初乳匀化后产生微乳滴，真空蒸去有机溶剂而成因制备时未 加增塑剂，包衣前须塑化2． 微粉混悬液 是将水不溶聚合物制成微粉，然后分散在含水溶性增塑剂的水溶液中 现将近年常用的缓释包衣水分散体作一简要介绍1) 乙基纤维素水分散体：已有两种商品供应1) AquacoatAquacoat是FDA批准的第一个水性胶态分散体，收载于USP中，为乙基纤维素(N型，10 cP)的伪胶乳，是用直接乳化一溶剂蒸发方法制备含25%(g/g)乙基纤维素，总固体含量约 30％，内含相当于乙基纤维素重量 2.7％的十二烷基硫酸钠和 5％十六醇作稳定剂，有时还可加 少量消泡剂和抗菌剂，用时尚须加增塑剂如癸二酸二丁酯(简称DBS)等。

表面活性剂的作用是 降低聚合物溶液与水相间的界面张力，并防止贮存时分散的聚合物粒子的凝聚和结块十六醇起 辅助乳化剂的作用，同时对乙基纤维素可起增塑作用此水分散体中乙基纤维素分散粒子大小为 0.1〜0. 3urn用该分散体包衣可制得释药效果满意的缓释制剂，但此类包衣缓释制剂的释药 速率往往受介质 PH 的影响，在偏碱性的介质中释药速率明显加快经对氯苯那敏(扑尔敏)小 丸包衣后研究证明，这是由于此乙基纤维素水分散体中所含十二烷基硫酸钠所致，它在碱性介质 (PH7. 4)中完全解离，使包衣制剂能更好地被湿润，使制剂初始释放较快研究结果提示开发 一新的胶体聚合物水分散体时，表面活性剂的选择十分重要，因为它直接影响膜的形成和膜的渗 透性或其他性质2) 苏丽丝(Surelease)本品用相转变法制备，为具氨气味含25%直径为0. 2um固体粒子的乙基纤维素水分散体， 为混悬液除含乙基纤维素外，还含有稳定剂油酸、增塑剂癸二酸二丁酯、氨水，有时尚含有抗 粘剂轻质硅胶应用时可用纯水稀释至8%〜15%，低速搅拌15分钟后即可包衣，为保持其均 匀的分散状态，在包衣全过程中应始终不停地搅拌目前苏丽丝有三种型号：苏丽丝(E-7 一 7 050)称普通型或标准型；苏丽丝X (EA-7100)和苏丽丝XM (E-7-7060)。

而苏丽丝X比苏 丽丝含较多的抗粘剂轻质硅胶，可达15% ；而苏丽丝XM则用精馏椰子油代普通型中的DBS作增 塑剂苏丽丝可单独用于小丸、颗粒和片剂包衣获得缓释或控释制剂，亦可作为粘合剂制成缓释 骨架片，另外在亲水骨架片外面用此分散体包衣则可获得受两种释药机制控制的控释制剂，从而 使制剂释药的可塑性大大提高例如以如下处方制成每片重 325mg 氯苯那敏亲水骨架片： 氯苯那敏 16 .0 %( g／g)羟丙甲纤维素( 4000CPS) 25. 0%乳糖 29. 5%29. 5%微晶纤维素然后用下列组成的包衣液，置高效包衣锅内滚动喷雾包衣，可制得以零级速率释药的氯苯那 敏控释片包衣液处方（供 10kg 片用）：25％苏丽处 E－7－7050 2 ．56kg10 ％欧巴代 YS－17066 1.60kg蒸馏水 1.14Kg 以上包衣液中固体分散体的含量为 15％，片剂包衣增重为 8%2）聚丙烯酸树脂水分散体：前文缓释包衣材料中提到了 Eudragit E 30D和EudragitL 30D,例如用Eudragit E 30D（内含适量 PEG 6000）水分散体包衣，先制成硝酸甘油包衣颗粒，与不包衣颗粒以不同比例混合， 加适量硬脂酸镁压片，包衣，制得表面光滑的淡白色薄膜包衣片。

体外释药速率：2 小时累积释 药 22．67％， 6 小时累积释药 54．11％， 12 小时释药 77．97％，释药规律符合 Higuchi 方程 光、热加速试验及开瓶试验结果显示较高的稳定性缓释包衣材料中还有 Eudragit RL 和 Eudr agit RS，可用溶剂变换法制成不含乳化剂和稳定剂的胶乳，即将它们溶解在与水不相混溶的有 机溶剂中，然后在中速搅拌下将聚合物溶液分散在去离子水中，除去有机溶剂，则形成稳定的胶 乳，可制成含15%EudragitRL或RS的水分散液，用时应加相当于聚合物重量10%的增塑剂E udragit RL30D 和 Eudragit RS 30D 分别为含 30％Eudragit RL 和 Eudragit RS 的水分散体，用 前数小时需加增塑剂两者混合应用可获得满意释药速率和机械强度的包衣膜，例如用 Eudragi tRS 30D/RL 30D （4/1）制成具一定厚度衣膜的含80%布洛芬的包衣小丸，体外可连续释药达 24 小时，而且这种小丸还可压制成片剂，包衣小丸在片剂内保持完整3） 醋酸纤维素胶乳可用类似于Aquacoat的制备方法制成含固体量达30%〜40%的CA水分散体，内含1. 9% 十二烷基硫酸钠作稳定剂，用时加适量增塑剂。

4） 胃肠溶包衣材料的水分散体 已在前文提及二） 增塑剂及其选择原则多数包衣材料很少能单独使用满足制剂包衣的要求，单独应用成膜困难而且形成的薄膜包衣往往机械性能差，较脆易断裂，不能获得具良好缓释或控释性能的包衣膜为改进衣膜的质量，常在包衣处方中添加增塑剂以提高包衣材料的成膜能力，增强衣膜的柔韧性和强度，改善衣膜对底物的粘附状态，甚至可利用不同性质的增塑剂例如水溶性的、水中难溶或水中不溶的增塑剂来 调节包衣膜的释药速率聚合物因加入高沸点、低挥发性并能与聚合物混溶的小分子（Mr约为300〜500）的液体物 质或低熔点的固体物质而改变其力学性质的行为称为增塑作用，所用的小分子物质称为增塑剂， 增塑剂可使聚合物的塑性增加增塑作用按增塑剂加人的方式和性质可以分为内增塑和外增塑 所谓内增塑是通过共聚合作用来完成的；外增塑作用则是指在包衣溶液或分散液中加入增塑剂来 改变衣膜的性质，一般制剂包衣膜的增塑作用多属后一种情况，包衣材料添加增塑剂后，可使聚 合物在使用温度范围内具有柔软性、弹性以及粘着性等特点优良的增塑剂应与聚合物有好的混 溶性，即成为热力学稳定的分子分散，否则在衣膜干燥或贮存时，小分子物质会形成粒子凝聚在 衣膜表面而失去增塑效果。

此外增塑剂应能长期保留在衣膜内，并在使用和贮存过程中损失越少 越好，这就要求增塑剂在化学上稳定、具高沸点和低挥发性，当然还应无毒、无味、无臭、耐寒、 耐热、耐光和耐菌性好等实际上要求一种增塑剂具备以上全部条件是不可能的，因此常将两种 或两种以上增塑剂混合使用增塑剂的增塑作用是因为它能插入聚合物链间，削弱大分子链间相互聚集的作用，破坏了大 分子链间形成的交联结点，从而使聚合物骨架延展和软化，增加运动性和柔性一般最有效的增 塑剂的结构往往类似于它所增塑的聚合物例如含较多羟基的水溶性纤维素酯类能最好地被含有 羟基的小分子物质如甘油、丙二醇和聚乙二醇增塑；而低极性的纤维素酯类则可被小分子有机酯 类如枸檬酸和邻苯二甲酸酯类所增塑选择增塑剂主要是依据增塑剂与聚合。