第三十六章内酰.ppt

第第3838章章 β-β-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素β-Lactam Antibiotics 本节课主要内容1.了解药物分类、青霉素发现的历史2.重点掌握青霉素的作用机制、使用注意问题、防治过敏反应的措施3.熟悉头孢药物一、二、三代的特点β-β-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素分类分类1.1.青霉素类抗生素青霉素类抗生素 2.2.头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素 3.3.其他其他β-β-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 β-β-内酰胺类抗生素化学结构内酰胺类抗生素化学结构噻唑环噻唑环ββ内酰胺环内酰胺环 青霉素是被谁发现的？青霉素是被谁发现的？弗莱明发现青霉素的实验第一节第一节 青霉素分类青霉素分类•一、天然青霉素：一、天然青霉素：窄谱青霉素类窄谱青霉素类•二、半合成青霉素二、半合成青霉素•1. 1. 耐酸青霉素类耐酸青霉素类•2 .2 .耐酶青霉素类耐酶青霉素类•3 .3 .广谱青霉素类广谱青霉素类 •4 .4 .抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类一、天然青霉素：一、天然青霉素：窄谱青霉素窄谱青霉素来源及化学来源及化学•青霉菌培养液青霉菌培养液中提取得到。

中提取得到•青霉素青霉素G G（（PGPG），也称），也称苄青霉素苄青霉素是5 5种青霉素（种青霉素（X X，，F F，，G G，，K K，双，双H H）之一）之一 •为一有机酸，常用其钠盐或钾盐干燥粉末溶于水后极不稳为一有机酸，常用其钠盐或钾盐干燥粉末溶于水后极不稳定，易降解失效，故应定，易降解失效，故应临用现配临用现配 •本药剂量用国际单位本药剂量用国际单位U U表示，其他青霉素均以表示，其他青霉素均以mgmg为剂量单位为剂量单位一、天然青霉素：一、天然青霉素：窄谱青霉素窄谱青霉素体内过程体内过程 •不宜口服通常作肌内注射，吸收迅速且完全不宜口服通常作肌内注射，吸收迅速且完全能广泛分布于全身各部位能广泛分布于全身各部位全部以原形迅速经尿全部以原形迅速经尿排泄，排泄，t t1/21/2约约0.50.5～～1.0h1.0h •青霉素青霉素G G有水溶液、混悬剂和油剂，后两种制剂的有水溶液、混悬剂和油剂，后两种制剂的血药浓度均很低，不适用于急性或重症感染，仅血药浓度均很低，不适用于急性或重症感染，仅用于轻症病人或预防感染用于轻症病人或预防感染一、天然青霉素：一、天然青霉素：窄谱青霉素窄谱青霉素抗菌作用抗菌作用 •抗菌作用很强，抗菌作用很强，在细菌繁殖期有高度抗菌活性在细菌繁殖期有高度抗菌活性：： ①①大多数大多数G G+ +球菌球菌，如敏感金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌等；，如敏感金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌等； ②②G G+ +杆菌杆菌，如白喉棒状杆菌等；，如白喉棒状杆菌等； ③ ③G G- -球菌，如脑膜炎球菌、淋球菌、肉毒放线菌等；球菌，如脑膜炎球菌、淋球菌、肉毒放线菌等； ④ ④少数少数G G- -杆菌，如百日咳鲍特菌等；杆菌，如百日咳鲍特菌等； ⑤ ⑤螺旋体：如梅毒螺旋体、钩端螺旋体等。

螺旋体：如梅毒螺旋体、钩端螺旋体等 •对大多数对大多数G G- -杆菌作用较弱，对肠球菌不敏感，杆菌作用较弱，对肠球菌不敏感，对真菌、原虫、立克次对真菌、原虫、立克次体、病毒等无作用体、病毒等无作用 •金黄色葡萄球菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑膜炎奈瑟菌等极易产生金黄色葡萄球菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑膜炎奈瑟菌等极易产生耐药性临床应用临床应用 •为为治治疗疗敏敏感感的的G G+ +球球菌菌和和杆杆菌菌、、G G- -球球菌菌及及螺螺旋旋体体所所致致感感染染的的首首选选药药如如溶溶血血性性链链球球菌菌引引起起的的蜂蜂窝窝织织炎炎、、丹丹毒毒、、猩猩红红热热、、咽咽炎炎、、扁扁桃桃体体炎炎、、心心内内膜膜炎炎等等；；肺肺炎炎球球菌菌引引起起的的大大叶叶性性肺肺炎炎、、脓脓胸胸、、支支气气管管肺肺炎炎等等；；草草绿绿色色链链球球菌菌引引起起的的心心内内膜膜炎炎，，由由于于病病灶灶部部位位形形成成赘赘生生物物，，药药物物难难透透入入，，常常需需特特大大剂剂量量静静滴滴才才能能有有效效；；淋淋球球奈奈瑟瑟菌菌所所致致的的生生殖殖道道淋淋病病；；敏敏感感的的金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌引引起起的的疖疖、、痈痈、、败败血血症症等等；；脑脑膜膜炎炎奈奈瑟瑟菌菌引引起起的的流流行行性脑脊髓膜炎；性脑脊髓膜炎； •也可用于放线杆菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热的治疗。

也可用于放线杆菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热的治疗 •还还可可用用于于白白喉喉、、破破伤伤风风、、气气性性坏坏疽疽和和流流产产后后产产气气荚荚膜膜梭梭菌菌所所致致的的败败血血症症的的治治疗疗但但因因青青霉霉素素G G对对细细菌菌产产生生的的外外毒毒素素无无效效，，故故必必须须加加用用抗抗毒毒素血清 青霉素的作用机制是什么？青霉素的作用机制是什么？为何针对繁殖期为何针对繁殖期G+菌效果好？菌效果好？青霉素作用机制：抑制转肽酶，抑制细胞壁黏肽青霉素作用机制：抑制转肽酶，抑制细胞壁黏肽（肽聚糖）交叉连接，从而抑制细菌细胞壁合成（肽聚糖）交叉连接，从而抑制细菌细胞壁合成G+G-注：注：PBPsPBPs是青霉素结合蛋白，青霉素作用靶蛋白是青霉素结合蛋白，青霉素作用靶蛋白, ,包括转包括转肽酶、羧肽酶等肽酶、羧肽酶等青霉素使用注意事项1 .青霉素不可与同类抗生素联用青霉素不可与同类抗生素联用　抗菌谱和机制相似，联用效果并不相加相反，合并用药　抗菌谱和机制相似，联用效果并不相加相反，合并用药加重肾损害，还可以引起呼吸困难或呼吸停止它们之间加重肾损害，还可以引起呼吸困难或呼吸停止它们之间有交叉抗药性，不主张两种有交叉抗药性，不主张两种β-内酰胺类抗生素联合应用。

内酰胺类抗生素联合应用2.三是宜在足量生理盐水中充分溶解后静脉滴注三是宜在足量生理盐水中充分溶解后静脉滴注绝对不能绝对不能溶解在高渗糖（浓度大于溶解在高渗糖（浓度大于5%的葡萄糖注射液）中静脉滴的葡萄糖注射液）中静脉滴注因糖呈酸性，不仅可降低青霉素的抑菌、杀菌能力，注因糖呈酸性，不仅可降低青霉素的抑菌、杀菌能力，而且可促使自身分解，增加致敏机会而且可促使自身分解，增加致敏机会3.青霉素不可与氯霉素、红霉素、四环素类、磺胺药等抑菌青霉素不可与氯霉素、红霉素、四环素类、磺胺药等抑菌剂联合用药剂联合用药4.不要与氨基苷类（庆大霉素等）合用，会发生化学反应失不要与氨基苷类（庆大霉素等）合用，会发生化学反应失效不良反应 •过敏性休克过敏性休克 主要防治措施：主要防治措施：•①①仔细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用；仔细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用；•②②避免滥用和局部用药；避免滥用和局部用药；•③③避免在饥饿时注射青霉素；避免在饥饿时注射青霉素；•④④不在没有急救药物（如肾上腺素）和抢救设备的条件下使用；不在没有急救药物（如肾上腺素）和抢救设备的条件下使用；•⑤⑤初初次次使使用用、、用用药药间间隔隔3 3天天以以上上或或换换批批号号者者必必须须做做皮皮肤肤过过敏敏试试验验，，反应阳性者禁用；反应阳性者禁用；•⑥⑥注射液需临用现配；注射液需临用现配；•⑦⑦病人每次用药后需观察病人每次用药后需观察30min30min，无反应者方可离去；，无反应者方可离去；•⑧⑧一一旦旦发发生生过过敏敏性性休休克克，，应应首首先先立立即即皮皮下下或或肌肌内内注注射射肾肾上上腺腺素素0.50.5～～1.0mg1.0mg，同时采用其他急救措施。

同时采用其他急救措施 一、天然青霉素：一、天然青霉素：苄青霉素苄青霉素•主要优点：主要优点：1.杀菌作用强；杀菌作用强；2.毒性低；毒性低；3.价廉价廉主要缺点：主要缺点：1.不耐酸；不耐酸；2.不耐酶；不耐酶；3.耐药现象极为普遍耐药现象极为普遍;4.抗菌谱窄抗菌谱窄;5.可以引起过敏性反应甚至过敏性休克可以引起过敏性反应甚至过敏性休克.二、半合成青霉素二、半合成青霉素1.1.耐酸青霉素耐酸青霉素2.2.耐酶青霉素耐酶青霉素3.3.广谱青霉素广谱青霉素4.4.抗绿脓杆菌抗绿脓杆菌( (铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌) )1、耐酸青霉素、耐酸青霉素•药药物物：：青青霉霉素素V V（（苯苯氧氧甲甲青青霉霉素素）），，非非奈奈西西林林（（苯苯氧乙青霉素）氧乙青霉素） •特点：耐酸，不耐酶，抗菌谱特点：耐酸，不耐酶，抗菌谱≈≈PGPG，较，较PGPG弱•注：不用于严重感染注：不用于严重感染2 2、耐酶青霉素类、耐酶青霉素类•药药物物：：异异噁噁唑唑青青霉霉素素（（苯苯唑唑、、氯氯唑唑、、氟氟氯氯、、双双氯氯西林） •特点：特点：1 1、对、对G+G+菌不及菌不及PGPG；对；对G-G-肠道菌无作用。

肠道菌无作用 2 2、主要用于对、主要用于对PGPG耐酶的金葡菌感染，双氯耐酶的金葡菌感染，双氯 西林最强西林最强 3 3、耐酸，食物影响药物吸收，宜空腹服用耐酸，食物影响药物吸收，宜空腹服用3 3、广谱青霉素类、广谱青霉素类•药物：药物： –氨氨苄苄西西林林（（ampicillin)ampicillin)、、羟羟氨氨苄苄西西林林(amoxycillin (amoxycillin 阿莫西林阿莫西林) )、匹氨西林、匹氨西林 •特点：特点： –耐耐酸酸，，不不耐耐酶酶（（对对金金葡葡菌菌无无效效）），，抗抗菌菌谱谱广广(G(G+ +菌菌，，G G- -菌菌) )有有效效，，对对G G+ +菌菌作作用用小小于于PGPG对对铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌无无效效 食食物物会会影影响响吸收，宜空腹服用吸收，宜空腹服用• 4 4、抗绿脓杆菌广谱青霉素类、抗绿脓杆菌广谱青霉素类•药药物物：：羧羧苄苄、、磺磺苄苄、、替替卡卡、、呋呋苄苄、、阿阿洛、哌拉、美洛西林洛、哌拉、美洛西林 •特特点点：：不不耐耐酸酸，，不不耐耐酶酶，，抗抗菌菌谱谱广广，，对绿脓杆菌有效，对绿脓杆菌有效，G G- -菌作用强。

菌作用强 •阿阿洛洛西西林林对对产产酶酶金金葡葡萄萄疗疗效效不不好好，，但但对对耐耐药药的的铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌（（耐耐羧羧苄苄、、庆庆大）等也有效好作用大）等也有效好作用 六、主要作用于六、主要作用于G-G-菌的青霉素类菌的青霉素类•药物：美西林、匹美西林、药物：美西林、匹美西林、 替莫西林替莫西林 •特点：主要作用于特点：主要作用于G G- -菌，尤对肠杆菌科细菌菌，尤对肠杆菌科细菌较强活性较强活性> >氨苄等；氨苄等； 对对β-β-内酰胺酶稳定；内酰胺酶稳定；对对G G+ +菌作用差，铜绿假单胞菌，不动杆菌属菌作用差，铜绿假单胞菌，不动杆菌属不敏感不敏感 • 第二节第二节 头孢菌素头孢菌素•1.1.头孢菌素有头孢菌素有B B内酰胺环内酰胺环•2.2.理化特性相似，抗菌机制相同理化特性相似，抗菌机制相同•3.3.抗菌谱较广抗菌谱较广•4.4.耐酶•5.5.过敏反应较少，可口服过敏反应较少，可口服第一代头孢第一代头孢•药物：头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄、药物：头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢环乙烯头孢环乙烯 ①①抗菌谱：对抗菌谱：对G G+ +菌抗菌作用较菌抗菌作用较2 2、、3 3代强，代强，但对但对G G- -菌的作用差。

菌的作用差 ②②对对β-β-内酰胺酶稳定性较差，小于第内酰胺酶稳定性较差，小于第2 2、、3 3代头孢 ③③对肾脏有一定毒性对肾脏有一定毒性第二代头孢第二代头孢•药物：头孢孟多，头孢呋新，头孢克洛药物：头孢孟多，头孢呋新，头孢克洛（口服）（口服） ①①抗菌谱：对抗菌谱：对G G+ +菌作用菌作用< <第第1 1代头孢，代头孢，G G- -菌作用菌作用较强，但对铜绿假单胞菌无效较强，但对铜绿假单胞菌无效 ②②对对G G- -菌产生的菌产生的β-β-内酰胺酶稳定，内酰胺酶稳定，> >第第1 1代头代头孢 ③③肾毒性肾毒性< <第第1 1代头孢代头孢第三代头孢第三代头孢药物：头孢噻肟、药物：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定头孢曲松、头孢他定、头、头孢哌酮孢哌酮 ①①抗菌谱：抗菌谱：G G+ +菌作用菌作用< <第第2 2代，代，G G- -菌作用强，铜菌作用强，铜绿假单胞菌，厌绿假单胞菌，厌O O2 2菌有效 ②②对对β-β-内酰胺稳定性高内酰胺稳定性高> >第第1 1代头孢 ③③对肾基本无毒性对肾基本无毒性 第三代头孢第三代头孢第四代头孢第四代头孢药物：头孢吡肟、药物：头孢吡肟、头孢克定头孢克定等。

等 特点：对大多数阴性杆菌有杀灭作用、对特点：对大多数阴性杆菌有杀灭作用、对绿脓杆菌有杀灭作用绿脓杆菌有杀灭作用 对肾脏无毒性对肾脏无毒性•特点：特点：•1.对对G+菌，第一代菌，第一代>第二代第二代>第三代第三代•2.对对G-菌菌, 第一代第一代<第二代第二代<第三代第三代•3.对肾脏毒性对肾脏毒性, 第一代第一代>第二代第二代>第三代第三代(无无)•4.对酶稳定性对酶稳定性, 第一代第一代<第二代第二代<第三代第三代头孢菌素临床应用头孢菌素临床应用•一代：用于一代：用于G+G+菌感染、耐青霉素菌感染、耐青霉素PGPG的金葡的金葡菌感染•二代：二代：G-G-菌感染首选药菌感染首选药•三代：三代： G-G-菌感染，败血症、脑膜炎、骨髓菌感染，败血症、脑膜炎、骨髓炎、全身软组织感染头孢他定抗绿脓杆炎、全身软组织感染头孢他定抗绿脓杆菌作用最强菌作用最强•四代：用于其它药物无效、或耐药的细菌四代：用于其它药物无效、或耐药的细菌感染其它类：碳青酶烯类其它类：碳青酶烯类- -亚胺培南亚胺培南•抗菌谱：抗菌谱：G G+ +菌（包括菌（包括MRSAMRSA），），G G- -菌（包括铜绿假单菌（包括铜绿假单胞菌，军团菌等），厌胞菌，军团菌等），厌O O2 2菌均极有效菌均极有效 •体内易受肾去氢肽酶（体内易受肾去氢肽酶（DHP-IDHP-I）水解灭活，合用其）水解灭活，合用其抑制剂抑制剂——西司他丁，延长其体内作用时间，抵西司他丁，延长其体内作用时间，抵消其肾毒性。

消其肾毒性  碳青酶烯类碳青酶烯类 亚胺培南亚胺培南- -西司他丁钠西司他丁钠• 亚胺培南：为一非常广谱的抗生素，特别适亚胺培南：为一非常广谱的抗生素，特别适用于多种病原体所致和需氧用于多种病原体所致和需氧/厌氧菌引起的厌氧菌引起的混合感染，以及在病原菌未确定前的早期治混合感染，以及在病原菌未确定前的早期治疗用于腹腔内感染、下呼吸道感染、妇科疗用于腹腔内感染、下呼吸道感染、妇科感染、败血症、泌尿生殖道感染、骨关节感感染、败血症、泌尿生殖道感染、骨关节感染、皮肤软组织感染、心内膜炎染、皮肤软组织感染、心内膜炎 西司他丁是肾脏中脱氢肽酶西司他丁是肾脏中脱氢肽酶-1的特异性抑制的特异性抑制剂，能有效减少亚胺培南代谢，因此亚胺培剂，能有效减少亚胺培南代谢，因此亚胺培南和西司他丁同时给药可使尿和血浆中都能南和西司他丁同时给药可使尿和血浆中都能达到具有抗菌作用的亚胺培南浓度达到具有抗菌作用的亚胺培南浓度 不耐酸，仅少量进入脑脊液，不用于脑膜炎不耐酸，仅少量进入脑脊液，不用于脑膜炎 对对β-内酰胺酶稳定性极高内酰胺酶稳定性极高 。

泰能泰能β-β-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂内酰胺酶抑制剂及其复方制剂•克拉维酸（棒酸），克拉维酸（棒酸），•舒巴坦（青霉烷砜）舒巴坦（青霉烷砜）, ,•他唑巴坦他唑巴坦 •1 1、几乎抗菌活性低几乎抗菌活性低 •2 2、抑酶作用，与青霉素类，头孢菌素类合、抑酶作用，与青霉素类，头孢菌素类合用有协同作用，使不耐酶抗生素的抗菌谱用有协同作用，使不耐酶抗生素的抗菌谱增广，抗菌作用显著加强增广，抗菌作用显著加强 β-β-内酰胺酶抑制剂及其复方制剂内酰胺酶抑制剂及其复方制剂。