非口服药物吸收版.ppt

非口服药物吸收版1非口服药物的吸收非口服药物的吸收注射给药注射给药皮肤给药皮肤给药黏膜给药黏膜给药Ø口腔给药口腔给药Ø鼻腔给药鼻腔给药Ø肺部给药肺部给药Ø阴道给药阴道给药Ø直肠给药直肠给药眼部给药眼部给药2一、注射给药途径与药物吸收一、注射给药途径与药物吸收注射给药（注射给药（parenteral administration）：）：Ø 静脉注射静脉注射Ø 肌内注射肌内注射Ø 皮下与皮内注射皮下与皮内注射Ø 其他部位注射：其他部位注射：鞘内、关节腔、玻璃体内、腹鞘内、关节腔、玻璃体内、腹腔内注射等、腔内注射等、第一节第一节 注射给药的药物吸收注射给药的药物吸收4二、影响注射给药吸收的因素二、影响注射给药吸收的因素影响影响药物扩散药物扩散速度速度和和注射部位血流注射部位血流的因素的因素生理生理因素因素药物的药物的理化性质理化性质剂型剂型因素因素注射部位的血流状态：注射部位的血流状态：淋巴液的流速淋巴液的流速按摩和热敷按摩和热敷运动运动肾上腺素收缩血管，合肾上腺素收缩血管，合用减少吸收用减少吸收分子量：大分子量：大——毛细血管毛细血管 小小——淋巴系统淋巴系统难溶性药及非水溶液：溶解难溶性药及非水溶液：溶解蛋白结合蛋白结合溶出速率：溶出速率：水溶液＞水混悬液＞油溶水溶液＞水混悬液＞油溶液＞液＞O/W型乳剂＞型乳剂＞W/O型型乳剂＞油混悬剂乳剂＞油混悬剂溶液型注射剂溶液型注射剂ü混合溶媒：注射后药物可能析出；混合溶媒：注射后药物可能析出； 　　　　安定注射液，疗效不如口服好　　　　安定注射液，疗效不如口服好ü严重偏离生理严重偏离生理pHpH的溶媒：的溶媒： 在组织液的在组织液的pHpH下可析出沉淀下可析出沉淀ü渗透压：低渗渗透压：低渗→→被动扩散速率被动扩散速率↑↑；； 高渗高渗→→被动扩散速率被动扩散速率↓↓；；ü以油为溶媒：扩散慢而少，肌注形成贮库而缓慢吸收以油为溶媒：扩散慢而少，肌注形成贮库而缓慢吸收ü高分子附加剂：提高粘度，产生延效作用高分子附加剂：提高粘度，产生延效作用ü有溶出与扩散过程：吸收较慢有溶出与扩散过程：吸收较慢ü遵循溶出扩散定律遵循溶出扩散定律ü粘度增加，溶出变慢，扩散变慢粘度增加，溶出变慢，扩散变慢ü0.1~2  m的微粒经静脉、动脉或腹腔注射的微粒经静脉、动脉或腹腔注射后主要由网状内皮系统如肝脾摄取后主要由网状内皮系统如肝脾摄取ü油混悬液吸收缓慢，长达数周至数月油混悬液吸收缓慢，长达数周至数月　混悬型注射剂混悬型注射剂üO/W型乳剂，粒径为型乳剂，粒径为1  m左右，静注易左右，静注易被网状内皮系统吞噬，有定向分布作用被网状内皮系统吞噬，有定向分布作用ü肌肉注射主要通过淋巴系统吸收肌肉注射主要通过淋巴系统吸收ü长效注射剂，药物先从内相向外相转移长效注射剂，药物先从内相向外相转移乳剂型注射剂乳剂型注射剂第二节第二节 皮肤给药的药物吸收皮肤给药的药物吸收Ø经皮给药系统经皮给药系统(transdermal drug delivery system)ü贴片贴片(patches)ü软膏剂软膏剂(ointments)局部或全身作用局部或全身作用一、皮肤的结构与药物的转运一、皮肤的结构与药物的转运Ø皮肤的结构皮肤的结构角质层角质层是药物渗透的主要屏障是药物渗透的主要屏障Ø药物在皮肤内的转运药物在皮肤内的转运ü细胞间隙扩散细胞间隙扩散ü通过细胞膜扩散通过细胞膜扩散二、影响药物经皮渗透的因素二、影响药物经皮渗透的因素Ø生理因素生理因素ü主要影响因素：个体差异、动物种属、主要影响因素：个体差异、动物种属、 　　年龄年龄、性别、用药部位、皮肤的状态性别、用药部位、皮肤的状态ü部位：阴囊＞耳后＞腋窝区＞头皮＞部位：阴囊＞耳后＞腋窝区＞头皮＞ 手臂＞腿部＞胸部手臂＞腿部＞胸部ü皮肤的水化作用皮肤的水化作用ü微生物的降解作用微生物的降解作用ü角质层的积蓄问题：形成贮库，有利于皮肤疾病角质层的积蓄问题：形成贮库，有利于皮肤疾病 的治疗。

的治疗q药物与角蛋白结合；药物与角蛋白结合；q亲脂性药物溶解在角质层中形成高浓度亲脂性药物溶解在角质层中形成高浓度ü病理状态病理状态ü温度温度Ø剂型因素剂型因素（（2）给药系统的性质）给药系统的性质分子量：＞分子量：＞600的药物难以透过的药物难以透过脂溶性：油脂溶性：油/水分配系数大，易水分配系数大，易透过；太大，积聚于角质层透过；太大，积聚于角质层分子型易透过分子型易透过药物从基质中释放越快，越有利于药物从基质中释放越快，越有利于吸收吸收脂质体促透脂质体促透溶解与分散药物的介质的影响：溶解与分散药物的介质的影响： 介质与药物的亲和力介质与药物的亲和力给药系统的给药系统的pH值　值　给药系统的表面积给药系统的表面积（（1）药物的理化性质）药物的理化性质（（3）透皮吸收促进剂）透皮吸收促进剂作用机制：干扰脂质分子的有序排列，作用机制：干扰脂质分子的有序排列，增加脂质的流动性；溶解角质层的类脂，增加脂质的流动性；溶解角质层的类脂，影响药物的皮肤分配；促进水化提高透影响药物的皮肤分配；促进水化提高透皮速率皮速率种类：种类：DMSO、月桂氮卓酮、月桂氮卓酮(Azone)、表、表面活性剂、醇类、水杨酸等面活性剂、醇类、水杨酸等Ø离子导入技术离子导入技术ü利用直流电将利用直流电将离子型药物或能够在溶液中形成带电胶离子型药物或能够在溶液中形成带电胶体粒子的药物体粒子的药物经由电极定位导入皮肤和黏膜、肌肉局经由电极定位导入皮肤和黏膜、肌肉局部组织或血液循环的一种技术。

部组织或血液循环的一种技术ü离子导入途径：离子导入途径： 皮肤附属器（毛囊、汗腺、皮脂腺）皮肤附属器（毛囊、汗腺、皮脂腺）ü离子导入促进非离子型药物的吸收：电场增加了水对离子导入促进非离子型药物的吸收：电场增加了水对皮肤的渗透性，增强了皮肤水化程度皮肤的渗透性，增强了皮肤水化程度ü影响因素：药物解离性质、药物浓度、介质影响因素：药物解离性质、药物浓度、介质pH值；电值；电流强度、通电时间、脉冲电流、离子电极流强度、通电时间、脉冲电流、离子电极LidoSite使用名为离子电渗疗法使用名为离子电渗疗法的活性经皮释放技术，利用柔和的活性经皮释放技术，利用柔和电流经皮肤给药该系统使用具电流经皮肤给药该系统使用具有专利的电迁移技术给予患者利有专利的电迁移技术给予患者利多卡因和肾上腺素，使药物在预多卡因和肾上腺素，使药物在预先确定的时间范围内（从几分钟先确定的时间范围内（从几分钟到若干天不等）控制释放局部到若干天不等）控制释放局部的麻醉药膏和贴剂麻醉皮肤需要的麻醉药膏和贴剂麻醉皮肤需要一个小时，而一个小时，而LisoSite起效只需起效只需要要10分钟第三节第三节 黏膜给药的药物吸收黏膜给药的药物吸收黏膜给药黏膜给药Ø口腔给药口腔给药Ø鼻腔给药鼻腔给药Ø肺部给药肺部给药Ø阴道给药阴道给药Ø直肠给药直肠给药20一、口腔黏膜给药一、口腔黏膜给药Ø局部治疗：局部治疗： 漱口剂、气雾剂、膜剂、片剂漱口剂、气雾剂、膜剂、片剂Ø全身作用：全身作用： 舌下片、粘附片、贴膏、口腔崩解片舌下片、粘附片、贴膏、口腔崩解片　　 ※特点特点Ø避开肝首过效应避开肝首过效应Ø避开胃肠道的降解作用避开胃肠道的降解作用Ø给药方便给药方便Ø起效迅速起效迅速Ø无痛无刺激，患者耐受性好无痛无刺激，患者耐受性好23（一）口腔结构与生理（一）口腔结构与生理ü颊黏膜颊黏膜(buccal mucosa)和舌下黏膜和舌下黏膜(sublingual mucosa)是药物全身吸收的良好部位是药物全身吸收的良好部位ü牙龈和硬腭亦可作为给药部位牙龈和硬腭亦可作为给药部位ü口腔吸收可绕过肝首过效应口腔吸收可绕过肝首过效应ü唾液唾液pH=5.8~7.4ü酶活性低酶活性低（一）口腔结构与生理（一）口腔结构与生理（二）影响口腔黏膜吸收的因素（二）影响口腔黏膜吸收的因素Ø生理因素生理因素ü吸收速度介于皮肤与小肠黏膜之间。

复层扁平细胞吸收速度介于皮肤与小肠黏膜之间复层扁平细胞是药物跨口腔黏膜吸收的主要屏障是药物跨口腔黏膜吸收的主要屏障ü舌下＞颊＞牙龈＞腭舌下＞颊＞牙龈＞腭ü药物吸收以扩散为主，脂溶性药物较易吸收药物吸收以扩散为主，脂溶性药物较易吸收ü对药物的味觉要求较高：制剂应矫味对药物的味觉要求较高：制剂应矫味ü唾液的冲洗作用：使舌下片剂保留时间很短唾液的冲洗作用：使舌下片剂保留时间很短 Ø剂型因素剂型因素ü口腔黏膜的渗透能力遵循口腔黏膜的渗透能力遵循pH分配学说受脂溶性、解离度、分分配学说受脂溶性、解离度、分子量的影响子量的影响ü舌下给药制剂药物渗透能力强，吸收迅速，生物利用度高舌下给药制剂药物渗透能力强，吸收迅速，生物利用度高但易受唾液冲洗作用影响大但易受唾液冲洗作用影响大ü颊膜吸收较舌下慢，药物停留时间短，生物粘附制剂可提高颊膜吸收较舌下慢，药物停留时间短，生物粘附制剂可提高滞留与吸收滞留与吸收ü吸收促进剂：脂肪酸、胆盐、表面活性剂等吸收促进剂：脂肪酸、胆盐、表面活性剂等（三）口腔黏膜给药的研究方法（三）口腔黏膜给药的研究方法Ø体外法：采用动物如狗、猪、家兔、恒体外法：采用动物如狗、猪、家兔、恒河猴等动物的口腔黏膜进行。

其中猪的河猴等动物的口腔黏膜进行其中猪的较为常用　较为常用　Ø体内法体内法　口腔灌流给药装置　口腔灌流给药装置　在体扩散池　在体扩散池二、鼻黏膜给药二、鼻黏膜给药ü局部作用：杀菌、抗病毒、血管收缩、抗过敏局部作用：杀菌、抗病毒、血管收缩、抗过敏ü全身作用全身作用ü多肽和蛋白质药物的吸收多肽和蛋白质药物的吸收ü剂型：滴鼻液、喷鼻剂、气雾剂、粉雾剂剂型：滴鼻液、喷鼻剂、气雾剂、粉雾剂ü成功制剂：鲑鱼降钙素喷雾剂、胰岛素鼻用制剂成功制剂：鲑鱼降钙素喷雾剂、胰岛素鼻用制剂　　 ※鼻黏膜给药优点鼻黏膜给药优点ü鼻黏膜内血管丰富，鼻黏膜渗透性高，有利于全鼻黏膜内血管丰富，鼻黏膜渗透性高，有利于全身吸收；身吸收；ü可避开肝首过作用；可避开肝首过作用；ü可避开胃肠道代谢和药物在胃肠液中的降解；可避开胃肠道代谢和药物在胃肠液中的降解；ü吸收程度和速度有时可与静脉注射相当吸收程度和速度有时可与静脉注射相当ü给药方便易行给药方便易行（一）鼻腔的结构和生理（一）鼻腔的结构和生理Ø鼻腔生理鼻腔生理ü鼻黏膜上皮仅由一层纤毛柱状上皮细胞构成，吸收鼻黏膜上皮仅由一层纤毛柱状上皮细胞构成，吸收面积大面积大ü血流丰富，通透性高，吸收迅速血流丰富，通透性高，吸收迅速ü有丰富淋巴管，是多肽蛋白药物吸收的主要途径有丰富淋巴管，是多肽蛋白药物吸收的主要途径ü黏液影响药物的吸收黏液影响药物的吸收ü蛋白水解酶影响药物的活性蛋白水解酶影响药物的活性（二）影响鼻黏膜吸收的因素（二）影响鼻黏膜吸收的因素Ø生理因素生理因素ü经鼻腔吸收通道：经细胞脂质通道和细胞间通道。

经鼻腔吸收通道：经细胞脂质通道和细胞间通道以前者为主脂溶性药物易吸收一些亲水性和离以前者为主脂溶性药物易吸收一些亲水性和离子型药物的吸收亦比其他黏膜部位好子型药物的吸收亦比其他黏膜部位好ü避开肝首过效应及胃肠的影响避开肝首过效应及胃肠的影响ü鼻腔病理状态影响药物吸收鼻腔病理状态影响药物吸收ü鼻腔分泌物富含多种酶类，鼻腔分泌物富含多种酶类，pH为为5.5~6.5ü鼻黏膜纤毛运动：缩短药物滞留时间，影响生物利鼻黏膜纤毛运动：缩短药物滞留时间，影响生物利用度用度Ø剂型因素剂型因素ü剂型：溶液、混悬液、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂、剂型：溶液、混悬液、凝胶剂、气雾剂、喷雾剂、吸入剂吸入剂ü药物脂溶性和解离度药物脂溶性和解离度ü药物的相对分子质量药物的相对分子质量ü粒度大小：粒度大小：>50μm沉积于鼻腔；沉积于鼻腔；< 2 μm 被带入肺被带入肺部；部；2~20 μm可被鼻腔吸收可被鼻腔吸收ü吸收促进剂吸收促进剂ü蛋白与多肽类药物的吸收蛋白与多肽类药物的吸收三、肺部给药三、肺部给药ü局部作用和全身作用局部作用和全身作用ü剂型有气雾剂、雾化剂和粉末吸入剂剂型有气雾剂、雾化剂和粉末吸入剂（一）呼吸器官的结构与生理（一）呼吸器官的结构与生理巨大的肺泡表面积巨大的肺泡表面积丰富的毛细血管和极小丰富的毛细血管和极小的转运距离的转运距离决定了肺部给药的迅速决定了肺部给药的迅速吸收吸收而且吸收后的药物直接而且吸收后的药物直接进入血液循环，无肝脏进入血液循环，无肝脏首过作用。

首过作用（二）影响肺部药物吸收的因素（二）影响肺部药物吸收的因素Ø生理因素生理因素ü药物粒子大小与肺部停留的关系药物粒子大小与肺部停留的关系ü肺泡部位药物可停留肺泡部位药物可停留2424小时小时ü黏液层可能减慢药物的吸收黏液层可能减慢药物的吸收ü黏膜中的巨噬细胞与代谢酶黏膜中的巨噬细胞与代谢酶Ø药物的理化性质药物的理化性质ü被动扩散为主要吸收方式被动扩散为主要吸收方式ü水溶性药物通过细胞旁路吸收，较直肠、小肠、水溶性药物通过细胞旁路吸收，较直肠、小肠、鼻腔、颊黏膜快鼻腔、颊黏膜快ü分子量：小分子药物吸收快（＜分子量：小分子药物吸收快（＜1000）；大分子）；大分子药物可通过细胞间空隙被吸收，或通过淋巴系统药物可通过细胞间空隙被吸收，或通过淋巴系统吸收 蛋白多肽药物肺部给药，已成为研究热点蛋白多肽药物肺部给药，已成为研究热点ü药物粒子大小影响药物到达的部位：药物粒子大小影响药物到达的部位：q ＞＞10μm，沉积在上呼吸道中并很快被清除，沉积在上呼吸道中并很快被清除q 2～～10μm，支气管与细支气管，支气管与细支气管 其中：8μm，，50％喉部；％喉部； 3～～5μm，下呼吸道，下呼吸道 2～～3μm，肺泡，肺泡 ＜＜0.5μm，易通过呼吸排出，易通过呼吸排出一般，吸入气雾剂的微粒大小在一般，吸入气雾剂的微粒大小在0.5～～5.0μm最适宜最适宜ü吸入的药物应能溶解在黏液中吸入的药物应能溶解在黏液中五、直肠给药五、直肠给药（一）直肠的解剖与生理（一）直肠的解剖与生理ü长长12~20cm，直肠液体量，直肠液体量2~3ml，，pH：：7.3，无，无缓冲能力缓冲能力ü直肠黏膜：上皮、黏膜固有层、黏膜肌层。

上直肠黏膜：上皮、黏膜固有层、黏膜肌层上皮：柱状细胞，排列紧密皮：柱状细胞，排列紧密ü无绒毛、皱褶，液体容量低，吸收面积小，吸无绒毛、皱褶，液体容量低，吸收面积小，吸收缓慢，不是主要的吸收部位收缓慢，不是主要的吸收部位ü剂型剂型：栓剂和灌肠剂：栓剂和灌肠剂Ø直肠部位的血液循环直肠部位的血液循环ü直肠药物吸收的主要途径：直肠药物吸收的主要途径：直肠上静脉直肠上静脉——经门静脉经门静脉——肝脏肝脏直肠中、下静脉、肛管静脉直肠中、下静脉、肛管静脉——下腔静脉下腔静脉——体循环体循环ü与给药深度有关与给药深度有关（二）影响直肠黏膜吸收的因素（二）影响直肠黏膜吸收的因素Ø生理因素生理因素ü药物主要通过类脂质膜透过直肠黏膜药物主要通过类脂质膜透过直肠黏膜ü水性微孔少，分子量大于水性微孔少，分子量大于300300的极性分子难以的极性分子难以透过透过üpHpH值的影响：直肠局部缓冲能力差值的影响：直肠局部缓冲能力差pHpH由溶解由溶解的药物决定的药物决定ü内容物的影响内容物的影响ü水溶性差的药物溶出为吸收的限速过程，生物水溶性差的药物溶出为吸收的限速过程，生物利用度往往有问题利用度往往有问题Ø剂型因素剂型因素灌肠剂快于栓剂；栓剂受基质的影响较大灌肠剂快于栓剂；栓剂受基质的影响较大ü药物的脂溶性和解离度药物的脂溶性和解离度ü药物的溶解度和粒度药物的溶解度和粒度ü基质的影响基质的影响ü吸收促进剂吸收促进剂第四节第四节 眼部给药眼部给药ü主要发挥局部作用：缩瞳、散瞳、降低主要发挥局部作用：缩瞳、散瞳、降低眼压、抗感染眼压、抗感染ü剂型：水溶液、水混悬液、油溶液、油剂型：水溶液、水混悬液、油溶液、油混悬液、软膏、眼用膜剂混悬液、软膏、眼用膜剂一、眼的结构与生理一、眼的结构与生理Ø眼：眼睑、眼球、眼附属器眼：眼睑、眼球、眼附属器二、药物吸收途径二、药物吸收途径Ø角膜渗透和结膜渗透角膜渗透和结膜渗透ü角膜吸收：局部用药，一般是脂溶性药物角膜吸收：局部用药，一般是脂溶性药物ü结膜吸收：全身作用，亲水性及多肽蛋白类结膜吸收：全身作用，亲水性及多肽蛋白类药物药物外内亲脂层亲脂层亲水层三、影响眼部吸收的因素三、影响眼部吸收的因素ü角膜的通透性：大多数需发挥局部作用角膜的通透性：大多数需发挥局部作用的药物，需要透过角膜进入房水，然后的药物，需要透过角膜进入房水，然后再分布于周边组织。

再分布于周边组织ü角膜厚度：角膜厚度：0.5~1mmü角膜损伤导致药物吸收迅速增加，可能角膜损伤导致药物吸收迅速增加，可能导致不利结果导致不利结果Ø角膜前影响因素角膜前影响因素ü滴眼剂在结膜囊中迅速从鼻泪管排除，滴眼剂在结膜囊中迅速从鼻泪管排除， 保留时间：保留时间：4~10minü结膜囊最高容量结膜囊最高容量30μL，滴眼剂每滴，滴眼剂每滴50~70μLü眼用制剂角膜前流失是影响生物利用度的重要因眼用制剂角膜前流失是影响生物利用度的重要因素，解决方法：素，解决方法：※q增加制剂粘度增加制剂粘度q减少给药体积，适当提高药物浓度减少给药体积，适当提高药物浓度q调节适当的调节适当的pH值、渗透压（等张或低张溶液）和降值、渗透压（等张或低张溶液）和降低表面张力低表面张力q应用软膏、膜剂、其他新剂型应用软膏、膜剂、其他新剂型Ø渗透促进剂的影响渗透促进剂的影响 眼渗透促进剂对刺激性要求较高眼渗透促进剂对刺激性要求较高Ø给药方法的影响给药方法的影响 滴眼液给药后有时眼前部组织中（角膜、结膜、滴眼液给药后有时眼前部组织中（角膜、结膜、巩膜、房水、睫状体）药物浓度比眼后部组织高。

巩膜、房水、睫状体）药物浓度比眼后部组织高治疗眼后部疾病宜采用结膜下注射、玻璃体内注射治疗眼后部疾病宜采用结膜下注射、玻璃体内注射和球后注射和球后注射50用生物粘附性材料制备药物的纳米粒或纳米用生物粘附性材料制备药物的纳米粒或纳米囊囊(10(10～～1 000 nm) 1 000 nm) 用于眼部后用于眼部后, ,其粒子滞留其粒子滞留于眼穹窿处于眼穹窿处, ,被包封的药物可以合适的速度释被包封的药物可以合适的速度释放放, ,极大地提高了药物在眼内的滞留时间极大地提高了药物在眼内的滞留时间。