细胞自噬诺贝尔奖.docx

北京时间 10 月 3 日 17:30 分，诺贝尔基金会宣布将 2016 年的 诺贝尔生理学或医学奖授予大隅良典教授，以表彰他在自噬反应(au tophagy )领域做出的卓越贡献他的工作不但揭示了一种 基本的细胞机能，更为许多疾病机理的阐明铺平了道路历史进程比利时科学家Duve在上世纪50年代通过电镜观察到自噬体(autophagosome ) 结构Duvel963年溶酶体国际会议上首先提出了“自噬”这种说法,Duve因发现溶酶体 1974 年获得了诺贝尔奖直到20 世纪90 年代，日本的大隅良典成功克隆了第一个酵母自噬基因 Atg1以及自噬特征蛋白LC3，今年他带领的研究团队探明了细胞自噬的启动机制， 这些成就让他获得了 2016 年诺贝尔生理学或医学奖自噬作用(autophagy)是一个非常简单的细胞活动，字面上也很好理解：自己吃自己总体上看，动物细胞是一个三层结构：最外面是细胞膜，中间是细胞质， 细胞核被包裹在最里面大部分功能性细胞器和生物分子都悬浮在细胞质中，因 此，很多细胞活动都在细胞质中进行由于生理生化反应多而复杂，经常产生大 量残渣，致使细胞活动受到影响甚至停滞，在这种情况下，自噬作用就非常重要： 将淤积在细胞质中的蛋白质等代谢残渣清除掉，恢复正常的细胞活动。

清理细胞质能让细胞重获新生，对于神经细胞这类不可替换的细胞来说，这个过 程尤为重要神经细胞一旦分化成熟，就会保持当前状态，直到母体生物死去， 它们没有其他方式来恢复和维护自身功能细胞生物学家还发现，自噬作用还能 抵御病毒和细菌的侵袭任何躲过细胞外免疫系统，通过细胞膜进入细胞质的异 物或微生物，都可能成为自噬系统的攻击目标不论自噬过程启动过慢还是过快，或者出现功能障碍，都将导致可怕的后果数百万克罗恩病(Crohn's?disease, —种炎症性肠病)患者的患病原因，可能就是 因为他们的自噬系统出现缺陷，无法抑制肠道微生物的过度生长；大脑神经细胞 自噬系统的崩溃，则与阿尔茨海默病(Alzheimer's?disease)和细胞衰老有关 即使自噬系统运作良好，它仍可能对人体不利当癌症病人接受了放疗及化疗后， 自噬系统可能救活奄奄一息的癌细胞，使癌症无法根治有时，自噬系统会为了 生物体的整体利益，将病变细胞去除，但它偶尔又会热心过度，去除一些重要细 胞，完全不理会这样做是否符合生物体的整体利益过去 10年，研究人员对自噬作用的机制已有了深入了解基于这些认识，我们 对细胞的运作机理更为了解，科学家也可能因此设计出控制自噬作用的药物。

如 果能人为控制自噬作用，很多医学难题也许就能迎刃而解，延缓衰老也不再是 一个梦细胞中的清洁工 生物学上，多种生理过程都与“自噬”相关，但我们这里所讲的，是迄今研究得 最清楚的一种自噬作用 巨自噬(macroautophagy)当细胞质中的蛋白质、脂肪分子形成一片一片的双层膜结构，巨自噬过程就开始了膜结构会自动卷曲， 形成一个具有开口的小球，把周围的细胞质“吞”进去此后，小球的开口逐渐 封闭，成为自噬体(autophagosome)，并向溶酶体(lysosome，细胞的废料处 理工厂)靠拢，与之融合，把包裹着的分子倒入溶酶体的 “消化液”中经过消 化，尚可利用的分子碎片将被送回细胞质，循环利用作为一种时刻都在进行的细胞活动，科学家在20世纪60年代便注意到了自噬作用当时，美国洛克菲勒大学的克里斯汀 德迪夫(Christian?De?Duve)等科学家开始用电子显微镜，观察细胞自噬过程克利昂斯基和其他研究者(特别是 日本国立基础生物学研究所的大隅良典及其合作伙伴，可惜他本人没给《环球科 学》写文章)则在10年前，利用酵母研究自噬过程的分子机理与高等动物相比， 用酵母研究自噬作用要容易得多，因为在酵母中，很多参与或调控自噬作用的蛋 白质，在进化过程中变化很小，与人体中的同类蛋白相差无几。

正是凭借这种研 究策略，科学家对自噬过程的机理有了更详细的了解进化之初，自噬作用可能是细胞在养分不足时作出的反应，也可能是最原始的免 疫反应，或两者皆是但是，细胞为什么需要饥饿胁迫反应？试想一下，缺乏食 物时，生物体会有怎样的反应：它的生理活动肯定不会立即停止，而是开始分解 体内储存的营养物质最先被分解的是脂肪细胞，如果一直没有食物供应，肌肉 细胞最终也会被分解，为基本的生理活动提供能量同样，当细胞缺乏养分时，它们也会分解自己的一部分，维持基本的生理活动 不论细胞的养分是否充足，自噬体始终处于活跃状态，也就是说，它一直在一点 一点地吞噬细胞质，不断更新细胞质中的各种组分但是，如果遇到养分不足、 缺氧、生长因子缺乏等特殊情况，细胞就会组装更多的自噬体因此，当细胞缺乏养分时，自噬体的活动就会增强，将细胞质中的蛋白质和细胞器(不管其功能 正常与否)分解成可利用的养分和能量 如果自噬作用确实是从饥饿胁迫反应进化而来，那么在很早以前，它可能就是细 胞不可缺少的一种功能细胞有时会错误地装配功能性蛋白质，使这些蛋白完全 丧失功能，造成更严重的功能障碍因此，在出现故障之前，细胞就会把异常蛋 白质除去——正是持续进行的自噬作用，让异常蛋白的浓度始终处于较低水平。

自噬体不仅能将受损蛋白从细胞中去除，还能除去比蛋白质大得多的细胞器，如 线粒体在细胞中，线粒体是能量工厂，它会向细胞的其他部分发出信号，引发 细胞凋亡(即细胞自杀)虽然细胞会因为多种原因发生凋亡，但通常是为了顾及整个生物体的利益如果 机体内细胞过多，多余细胞就必须被清除；不能发挥功能的衰老细胞也必须自我 毁灭，给更年轻、更健康的细胞让出位置；当一个细胞从正常状态转变为癌细胞 时，也可能被诱导自杀，因此细胞凋亡是人体内最重要的抗癌机制由于细胞凋 亡受一系列复杂细胞活动的调控，而这些细胞活动又受到多种蛋白信号的严格调 控，因此细胞凋亡又叫做细胞程序化死亡然而，如果线粒体出现异常，在错误时间诱发细胞凋亡，则会带来一场灾难发 挥正常功能的过程中，线粒体会产生很多副产物：活性氧、氧离子及其他氧基分 子片断这些副产物极不稳定，受到它们的影响，线粒体可能泄漏一些信号蛋白， 引发细胞调亡换句话说，细胞中一个“零件”上的小瑕疵，也能在不经意间导致细胞死亡偶然“牺牲”几个皮肤细胞也许没有太大影响，但如果记忆神经细 胞死亡，就会造成不小的麻烦自噬体就是细胞中的保险装置，专门阻止上述“失误”的发生一旦有细胞器受 损，自噬体就会将它们吞掉，送至溶酶体，确保不会发生非正常细胞凋亡或坏 死。

活性氧(reactive?oxygen?species)能与很多分子发生反应在健康细胞中， 活性氧的水平由抗氧化分子控制然而，美国新泽西医学和牙科大学 (University?of?Medicine?and?Dentistry?of?New?Jersey) 的 金 胜 侃(Shengkan?V・?Jin)认为，当线粒体遭到破坏时，它们释放出的活性氧会比平时多 10倍，远远超出解毒系统的处理水平大量的活性氧可能导致癌症，因为 进入细胞核后，它们会引发基因突变在这种情况下，自噬作用会清除异常线粒 体，恢复细胞内的正常秩序美国罗格斯大学的艾琳怀特(Eileen?White)认为， 自噬作用还能减轻癌细胞中的基因损伤，有助于预防新肿瘤的形成 自噬的“正反面”弄清了细胞凋亡的分子机制后，细胞生物学家不久又发现，细胞还能通过其他方 式自杀自噬作用立即成为首要关注对象一个称呼的变化就反映了这段历史： 细胞凋亡也叫I型细胞程序化死亡，而自噬作用有时被称为II型细胞程序化死亡(对于这种命名方式，科学界还存在着争议)自噬作用能通过两种方式导致细胞死亡：一是自噬体不断消化细胞质中的组分， 直至细胞死亡；另一种则是直接激发细胞凋亡。

为什么防止细胞非正常死亡的生 理过程，有时又会导致细胞死亡？在这个令人困惑的问题背后，很可能藏着一个 绝妙的答案细胞凋亡与自噬作用联系紧密，两者间保持着微妙的平衡如果细 胞器的损坏程度过于严重，超出自噬作用的控制范围，细胞就不得不死亡，以维 护整个生物体的利益随后，细胞可能以程序化死亡的方式结束生命：自噬过程 一直进行，直到细胞死亡；或者发出信号，直接引发细胞凋亡，并把自噬作用作 为诱导细胞死亡的备用系统目前，最受关注但又极具争议的两个研究领域是： 自噬作用与细胞凋亡如何关联；自噬作用本身是否应该被看作细胞死亡的一种途 径那么，自噬作用到底是保证细胞健康的途径，还是诱导细胞死亡的方式？科学家 对自噬作用分子机理的研究，或许能解答这个问题细胞中，一种叫做 Beclin?1的信号蛋白，能诱发细胞的自噬作用，还能与抗凋亡蛋白Bcl-2结合这两种蛋白质的结合或分开，决定着细胞的生死其他科学家还发现，一个名为Atg5的 蛋白对于自噬体的形成至关重要，它一旦进入线粒体，就能将一个自噬反应转变 成凋亡反应任何事物都有两面性，自噬作用也不例外很早以前，我们就注意到，癌细胞偶尔能激发自噬作用，达到“自救”的目的。

通常，抗癌疗法会诱导恶性细胞自杀，但在治疗过程中，放疗和化疗会诱发超常水平的自噬作用，赋予癌细胞抵抗治疗 作用的能力癌细胞还能利用自噬作用，解决养分不足的问题一般来说，只有很少的养分能 进入肿瘤内部，但养分缺乏会诱发自噬作用，让癌细胞分解生物大分子，延长自 身寿命科学家因此提出了一种抗癌策略：在放疗或化疗期间，抑制肿瘤内部的 自噬作用目前，用于这种疗法的药物已处于临床试验阶段但值得注意的是， 抑制自噬作用的同时，也可能使癌细胞内的基因突变增多，提高癌症复发的几率 要使这种疗法奏效，可能还需要对治疗策略做一些更精细的调整 激发自噬作用 由于能清除细胞质中的残渣和失常细胞器，因此对于神经细胞这种长寿细胞，自 噬作用显得尤为重要如果自噬作用不能有效发挥，就可能引发阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等神经退行性疾病，这 3 种疾病造成的大脑损坏都是不可修复的阿尔茨海默病是最常见的痴呆症，仅仅在美国，就有450万患者人体衰老过程中，脂褐素(lipofuscin)会在大脑细胞中累积这种褐色物质是脂 类与蛋白质的混合物，就像老年人皮肤上出现的黄褐斑美国内森・S克莱恩精 神病学研究所的拉尔夫A尼克森（Ralph?A・?Nixon）认为，脂褐素的累积其实 是一种信号：衰老的大脑细胞已无法有效清除细胞内的异常或受损蛋白。

在阿尔 茨海默病患者的神经轴突上，一种黄色或褐色色素（蜡样质，ceroid）也会不断累 积在蜡样质集中的部位，轴突会变得肿大，而阿尔茨海默病特有的淀粉样斑块 则会在肿大的轴突周围形成到目前为止，研究人员还没有完全弄清楚，蜡样质或它的前体物质是如何损 害神经细胞的但最新研究明确显示，在阿尔茨海默病发病早期发挥作用，促使 淀粉样斑块形成的酶就存在于自噬体的外膜上尼克森认为，在一定程度上，淀 粉样斑块是由不完全的自噬作用造成的，正因为自噬作用不完全，神经细胞无法 消化那些本应该被分解的物质（见下图）利用电子显微镜，科学家拍摄到的阿尔 茨海默病患者大脑中的斑块照片，证实了尼克森的观点：在最靠近斑块的那些 神经细胞中，积累了大量“发育不良”的自噬体这些斑块究竟是如何聚集在神 经细胞周围的，科学家还没有定论 从这些结果来看，只要是促进自噬作用的措施，似乎都可能缓解阿尔茨海默病 遗憾的是，目前还没有人知道，假如一种疗法不能保证自噬体与溶酶体融合，而 仅仅是激发阿尔茨海默病患者体内的自噬作用，是否会对病人有好处不过，这 样的疗法可能对亨廷顿病患者有效科学家发现，一种用于抑制移植器官发生免疫排斥的药物 雷帕霉素（rapamycin，也叫西罗莫司）也能诱发自噬作用。

目 前，研究人员正在测试，雷帕霉素能否有效激发自噬作用，去除亨廷顿病患者体 。