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糖尿病足发病机制研究进展糖尿病属中医学“消渴病”之范畴,古文献中尚未有糖尿病足这一说法,中医多称之为消渴病足关于消渴病足的记载最早见于《灵枢·痈疽》,根据其临床表现可将其归属于“脱痈”“脱疽”等范畴[1]现代医学认为,糖尿病足主要是糖尿病患者足部神经病变致使下肢保护功能减退,大血管和微血管病变使动脉灌注不足引发微循环障碍而发生足部感染、溃疡和(或)深层组织破坏的疾病状态,是糖尿病严重的并发症之一,也是糖尿病患者致残,甚至致死的重要原因之一[2]本文主要从中医“络病学说”“玄府理论”“脏腑学说”及西医的“周围血管疾病”“周围神经病变”“感染”等方面对糖尿病足发病机理进行总结1、病机学说1.1络病学说消渴病足具有久、瘀、顽、杂等特点,病程长,治疗棘手,与中医络病缠绵难愈的特性相似络病理论是中医认识疾病的重要理论,基于脉与血管,脉的分支脉络与中小血管、脉络末端之孙络与微血管、微循环之间密切相关吴以岭院士团队[3]以中医脉络为立足点,研究现代血管系统疾病病理机制,在络病学说基础上提出“孙络-微血管”概念,脉络末端营卫交会,当其发生病变时,营卫交会发生异常,孙络受损不通,引发多种脉络病变胡锦庆等[4]认为,糖尿病足病变累及足部大中小血管,其发病与络病理论有着相同渊源,通过络病理论,可以更好地阐明消渴病足的根本病机。

李品等[5]以中医络病理论为基础,根据糖尿病“久病入络”的特点,总结出络脉瘀阻、络脉空虚、络脉损伤(毒邪损络)是消渴病足的主要病机络脉瘀阻,气血运行不畅,易发水肿,引起相关脏腑组织缺血,引起下肢血管病变;络脉空虚,脉络不得濡养,则见肢体焦枯麻木、肢端发凉、皮肤干燥瘙痒、四肢乏力等症状[6]毒邪损络是消渴病足溃疡的关键病机,若创面腐肉不祛,湿毒蕴结,新肉不生,肉芽暗淡不鲜或生而又脱,疮面长期暴露无生长又易使外毒乘虚而入或余毒流窜于深处络脉,蕴结而发[7]1.2玄府理论玄府理论起源于《黄帝内经》,完善于刘完素的《素问玄机原病式》,后经历代医家的不懈努力,玄府理论成为了中医基础理论里不可或缺的一部分杨辰华教授认为玄府是中医学对人体组织结构更深层次的认识,结构微细,非肉眼所能见,与现代医学微循环、离子通道、神经传导等有共通之处[8]吴长汶等[9]认为,消渴日久,累及玄府,使其郁闭,玄府郁闭,影响脏腑,气血津液不能达于应到之所,故生麻木、疼痛、感觉异常等症周围神经在中医古籍中无对应病名,但谈钰濛等[10]认为,周围神经在功能上和受损后的表现与中医“神”密切相关,周围神经在功能上属于中医学“神”的范畴,微观上由玄府调控。

中医学认为,人体为一个有机整体,应用整体观念辨证论治是治疗疾病的关键,消渴日久易并发消渴病足,治疗原发消渴病对于预防和治疗消渴病足至关重要[11]1.3脏腑学说脏腑学说是中医理论体系的核心,是经得起实验医学检验的科学理论,具有一定的解剖学基础,为未来中西医结合指明了方向[12]《外科启玄》有云:“大凡疮疡,皆由于五脏不和,六腑奎滞,则令经脉不通而所生焉由此可见,消渴病足的发生与五脏六腑密切相关心主血脉,血液的正常运行,依赖于心气充沛,如果心气不足、血液则无以运行周身,最先受累就是四肢末端,肢端出现凉、麻、痛的症状和皮肤紫暗的表现;肝主筋、肾主骨,肝肾亏虚,筋骨失于濡养,肢体出现疲软无力、怕冷、麻木甚则疼痛等症脾主运化,将水谷精微输布四肢肌肉,《素问·太阴阳明论》云:“四肢皆禀气于胃,而不得至经,必因于脾,乃得禀也脾运化功能受损,气血化生乏源,肌肉、骨节失于濡养则肢体干糙、萎软无力;肺主皮毛,皮毛赖肺的精气以滋养温煦,肺气虚弱则皮毛憔悴枯槁,则肢体易见瘙痒、干裂,且伤口破溃后不易愈合[13]2、发病机制2.1周围血管疾病糖尿病患者并发周围血管病变最易累及下肢血管,引起足部供血障碍初期症状并不明显,主要表现为足部温度低,足背动脉搏动减弱甚至消失,易被患者忽视,后期病情逐步加重,足部皮肤变薄、萎缩、溃疡甚至坏疽,最终导致糖尿病足的形成。

因此,早期发现和治疗至关重要,周围血管病变在糖尿病足发生过程中主要是由于其能够延迟伤口和坏疽的愈合[14,15,16]向淑珍[17]通过临床研究发现,具有活血化瘀、通脉疏络功能的丹红注射液治疗糖尿病足疗效确切,能减少糖尿病足溃疡面积,改善足部血液流变学指标黄泳清[18]通过临床研究发现,纤维蛋白原升高、C-反应蛋白升高和血白蛋白降低均是糖尿病足微血管病变的独立危险因素脉搏波传导速度(pulsewavevelocity,PWV)是指脉搏波由动脉的一特定位置沿管壁传播至另一特定位置的速率这是一个用来反映动脉弹性及可扩张的非侵入性指标,PWV值越高表明血管壁越硬,血管损伤程度越重因此,可以通过PWV和C-反应蛋白等指标对糖尿病引发周围血管损伤程度进行评估,以此来预防糖尿病足的发生[19]铁元素是人体必需的微量元素,铁过量是导致糖尿病发病的原因之一,铁过量引起的胰岛细胞氧化损伤,降低脂联素的表达,抑制肝糖原的合成[20]由于糖尿病患者处于慢性炎性状态,炎症因子影响铁代谢稳态有学者研究发现,铁代谢与周围血管病变亦存在相关性,铁作为人体内脂质过氧化反应的催化剂,在氧化应激反应中充当重要角色铁蛋白具有参与胰岛素抵抗,但发病机制尚不明确,有待进一步研究[21]。

无论是糖尿病患者还是非糖尿病患者,周围血管病变累及股动脉和髂动脉的概率是相同的,但糖尿病患者受累血管多为腓部、胫部血管和足部其他血管[22]下肢动脉斑块发病率最高为足背动脉,在下肢动脉血管中最易发生血管狭窄[23]因此,足背动脉斑块的早期诊断对治疗糖尿病下肢血管病变至关重要,可以通过对铁代谢与周围血管病变的相关性研究,为早期诊断和治疗下肢血管病变,尤其足背动脉病变提供依据2.2周围神经病变糖尿病周围神经病变是糖尿病神经病变最常见的临床表现,周围神经病变是导致糖尿病足溃疡发生最常见的原因之一[24]糖尿病周围神经病变分为痛性神经病变和无痛性神经病变,痛性神经病变主要表现为针刺、烧灼、刀割、虫咬或蚁行、钝痛等各种痛觉和痛觉过敏,对患者生活质量影响大;无痛性神经病变临床多见,初期表现为感觉障碍,逐渐发展为保护性痛觉丧失,是糖尿病足发病的重要诱因[25]周围神经病变可致韧带松弛,在失去痛觉保护的情况下,长期负重活动,破坏骨与关节,出现足畸形,即夏科氏足[26],导致足部受力点发生变化,改变足底受压部位,导致某一部位切应力增加,出现微撕伤,骨凸起部位受压迫易形成溃疡,加之皮肤感觉功能障碍,小的皮肤损伤不易发觉,久而久之发展为溃疡,创面不易愈合或愈合延迟,如果护理不当,严重者出现局部坏疽,甚至截肢[27]。

实验研究发现,糖尿病大鼠足底皮肤神经的分布密度小于正常对照组,皮肤神经分布密度减少的同时伴随着皮肤表皮厚度的变薄以及皮肤组织结构的改变,两者之间存在显著正相关,提示皮肤神经病变与皮肤组织结构改变之间有一定的内在联系,外周神经损害可伴发皮肤营养机能和愈合能力改变进一步导致皮肤溃疡和坏死[28]糖尿病足周围神经病变属于慢性、长期低度炎症性疾病,其中炎症因子和多种免疫因子在诱导胰岛素抵抗等机制中参与了糖尿病足周围神经病变的发生发展[29,30,31],临床研究中就有关于应用前列地尔注射液合并二甲双胍片治疗糖尿病足周围神经病变的相关报道,疗效确切,可显著降低炎症因子水平[32]2.3感染感染是糖尿病足溃疡的独立危险因素糖尿病患者多数年龄较大,自身处于高血糖状态,免疫系统防御机制低于正常人群,更容易发生感染[33]如果足部创面护理不到位,深部感染同时累及骨组织,并有深部脓肿或骨髓炎,可能存在截肢风险[34]糖尿病足患者若血糖水平难以控制在正常范围,且全身血液循环不良,则极易发生感染,若足部感染合并下肢血管病变,组织缺血缺氧,有益于厌氧菌生长,致使感染不断加重,进而导致糖尿病足溃疡的发生[35]相关研究发现,细菌性感染是糖尿病足患者病情恶化的独立危险因素,感染初期以革兰阳性菌居多,且多为单一细菌感染,随着感染加重,病原菌会由革兰阳性菌转变为毒力较小的革兰阴性菌为主导的菌群[36]。

感染最常见的病原体是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌,通过药敏试验和病原菌检测,早期应用敏感抗生素治疗,可提高治疗的有效性,避免盲目用药[37]梁丽荣[38]研究发现,糖尿病鼠创面下局部浸润注射0.1U胰岛素能够加速创面新生血管形成及细胞增殖,促进创面愈合,促进神经生长,减轻感染赵敏超等[39]通过整理相关文献,证实运用胰岛素治疗创面长期无法愈合的糖尿病足溃疡,可有效促进伤口愈合,减轻感染,促进创面血管生成3、结语流行病学调查发现,2018年我国18岁及以上人群的糖尿病患病率达11.6%,我国已是世界糖尿病患病人数最多的国家[40]糖尿病足作为糖尿病严重并发症之一,对人体危害极大,其发病机理较为复杂,多种损伤机制相互作用,目前研究公认的发病机制有周围血管病变、周围神经病变以及在周围神经血管病变基础上出现的感染,其他发病机制如:氧化应激、相关通路、基因遗传等针对糖尿病足,相关学者依据中医学理论提出多种病机学说,可用于指导临床辨证施治,首先络病学说与周围血管病变关系密切,其中感染又可归之于外毒侵袭,毒损脉络;其次玄府理论与周围神经病变又有相通之处,脏腑学说贯穿疾病发展始终今后,在治疗过程中发挥中医与西医各自的优势,可提高糖尿病足的治疗水平。

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