呼吸系统药物1.ppt

姓名：张婷 学号：2014201116------β2-肾上腺素受体激动剂1支气管哮喘简介1β2-肾上腺素受体激动剂研究进展2β2-肾上腺素受体激动剂的平喘原理3构效关系构效关系42支气管哮喘•哮喘是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾患这种慢性炎症导致气道高反应性的增加，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）凌晨发作、多数患者可自行缓解或经治疗缓解•支气管哮喘（简称哮喘）和慢性阻塞性肺部疾病（COPD）是呼吸系统中最常见的疾病在我国哮喘发病率为0.5%~5%，COPD患病率为3.17%3•1899年，肾上腺素，可在几分钟之内缓解哮喘症状，但会发生严重的心血管不良反应，且体内代谢快，口服无效•1920年，从麻黄中得到麻黄碱，发现有支气管扩张作用但该药在体内代谢慢，可口服•1930年，异丙肾上腺素，气雾剂或注射给药均对治疗哮喘有效，且不良反应较肾上腺素少。

•20世纪70年代，确立了β2-肾上腺素受体激动剂治疗哮喘的主导地位已有异他林、沙丁胺醇、奥西那林、瑞普特罗、吡布特罗等但这些药物要多次用药，使用不便，对夜间哮喘不易控制•1973年，福莫特罗，继而马布特罗、沙美特罗和班布特罗等相继上市•20世纪90年代，对一些疗效较好的老药开发其单一光学异构体，加强疗效，降低不良反应如，沙丁胺醇的R-异构体4一、β2-肾上腺素受体激动剂β2-肾上腺素受体激动剂5构效关系•β2-肾上腺素受体激动剂的化学结构中都有β-苯乙胺的母核，该母核在β2受体的跨膜功能区TMD3、TMD4、TMD5和TMD6与有关氨基酸残基结合，从而激动受体，产生定向效应67N上取代基对β-受体效应的影响取代基Rβ-Receptor ActivityH100CH31000CH2CH32000CH(CH3)24000C(CH3)2CH2Ph650008代表药物•沙丁胺醇和R-沙丁胺醇•班布特罗•富马酸福莫特罗•沙美特罗9肾上腺素麻黄碱 肾上腺素是第一个用于哮喘病治疗的非选择性β2受体激动剂，可以在几分钟之内使症状得到缓解，但是会产生严重的心血管不良反应因其在体内代谢快，所以口服无效。

另一个非选择性β2受体激动剂是麻黄碱，其与肾上腺素结构相似，具有相对较弱的β2受体激动作用，该药体内代谢较慢，比肾上腺素作用时间长，可以口服10异丙肾上腺素 异丙肾上腺素(isoprenaline, 3 )是从非选择性β2肾上腺素受体激动剂向选择性β2肾上腺素受体激动剂迈进的第一步20世纪40年代，在研究肾上腺素类似物时发现用异丙基取代肾上腺素结构中氮原子上的甲基得到的异丙肾上腺素不会引起血压升高的不良反应，但是仍然存在口服活性低的缺点11沙丁胺醇由于异丙肾上腺素具有口服活性低等缺点，人们开发了以沙丁胺醇为代表的一系列中效选择性β2受体激动剂相对于第一代选择性β2受体激动剂异丙肾上腺素，沙丁胺醇用叔丁基取代了异丙肾上腺素的异丙基沙丁胺醇对β2受体的选择性大于对β1受体的选择性，不易被COMT或MOA代谢，与异丙肾上腺素相比作用持久，口服活性强，对心脏的副作用更为轻微但哮喘症状的特征为昼夜节律变化，夜间喘息症状加重，故沙丁胺醇这一类药物不适用于哮喘的夜间发作特布他林12 为了控制夜间哮喘症状，减少吸入药物次数，提高睡眠效率、改善生活质量，人们开发了以沙美特罗、班布特罗、福莫特罗等药物为代表的一系列长效β2受体激动剂。

在结构上这一类药物的侧链都比前一类药物的侧链长 福莫特罗：其结构中的甲酰胺基使其内在活性及其与受体的亲和力增加，从而增强其药效；另外，其中等强度脂溶性也可能在一定程度上延长其药物作用时间 沙美特罗：其脂溶性高，先与脂质结合，在缓慢作用于β2受体，且与细胞膜脂质层不易分离，所以解离速度很慢，起效和失效都慢；同时，其长侧链可与受体的附加结合位点牢固结合，从而延长药效 班布特罗：其是特布他林的前药，特布他林的两个酚羟基被二甲氨基甲酰基保护，在体内经丁基胆碱酯酶水解成特布他林而发挥平喘作用13沙美特罗福莫特罗班布特罗14发展前景• 尽管当前哮喘的治疗已从缓解支气管平滑肌痉挛转向控制气道炎症和气道高反应性，但由于糖皮质激素起效慢，因此在哮喘急性发作期能够迅速解除支气管平滑肌痉挛的β2受体激动剂就成为最有效的治疗药物在英、美及我国新近制定的哮喘处理指导方案中，对于间歇发作、中度和重度哮喘治疗，一般采用联合吸入糖皮质激素和长效β2AR激动剂1516。