第十五章信号转导.ppt

Chapter 15 Cellular Signal Transduction第十五章第十五章 细胞信息转导细胞信息转导对于多细胞生物来说，为了协调和配合各组织对于多细胞生物来说，为了协调和配合各组织细胞之间得功能活动，需要对各组织细胞的物细胞之间得功能活动，需要对各组织细胞的物质代谢或生理活动进行调节此外当质代谢或生理活动进行调节此外当外界环境外界环境变化时也需通过细胞间复杂的信号传递系统来变化时也需通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息，从而调控机体活动传递信息，从而调控机体活动细胞信息的传递是由许多不同的信息物质所组细胞信息的传递是由许多不同的信息物质所组成的信息传递链来完成的成的信息传递链来完成的细胞信息传递方式细胞信息传递方式①① 通过相邻细胞的直接接触；通过相邻细胞的直接接触；②② 通通过过细细胞胞分分泌泌各各种种化化学学物物质质来来调调节节其其他他细细胞的代谢和功能胞的代谢和功能具有调节细胞生命活动的化学物质称为具有调节细胞生命活动的化学物质称为信息物信息物质跨膜信号转导的一般步骤跨膜信号转导的一般步骤特定的细胞释放信息物质特定的细胞释放信息物质信息物质经扩散或血循环到达靶细胞信息物质经扩散或血循环到达靶细胞与靶细胞的受体特异性结合与靶细胞的受体特异性结合受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统靶细胞产生生物学效应靶细胞产生生物学效应第一节第一节 信信 息息 物物 质质Section 1 Signal Molecules凡是凡是由细胞分泌的、能够调节由细胞分泌的、能够调节特定靶细胞特定靶细胞生理生理活动的化学物质都称为活动的化学物质都称为细胞间信息物质细胞间信息物质( (extracellular signal molecules)，，或或第一信使第一信使。

一、细胞间信息物质一、细胞间信息物质① ① 类固醇衍生物：类固醇衍生物：如肾上腺皮质激素、性激素等；如肾上腺皮质激素、性激素等；② ② 氨基酸衍生物：氨基酸衍生物：如甲状腺激素，儿茶酚胺类激素；如甲状腺激素，儿茶酚胺类激素；③ ③ 多多肽肽及及蛋蛋白白质质：：如如生生长长因因子子、、细细胞胞因因子子、、胰胰岛岛素素、、下丘脑激素、垂体激素、甲状旁腺素、胃肠激素等；下丘脑激素、垂体激素、甲状旁腺素、胃肠激素等；④ ④ 脂类衍生物：脂类衍生物：如前列腺素如前列腺素⑤ ⑤ 气体分子：气体分子：如如NO，，CO等 细胞间信息物质可按照其化学本质的不同分细胞间信息物质可按照其化学本质的不同分为五类：为五类：根据细胞分泌和传递信息物质方式的不同，根据细胞分泌和传递信息物质方式的不同，又可将细胞间信息物质分为：又可将细胞间信息物质分为：①①神经递质；神经递质；②②内分泌激素；内分泌激素；③③局部化学介质；局部化学介质；④④气体信号气体信号1．神经递质：．神经递质：由由神神经经元元突突触触前前膜膜释释放放的的信信息息物物质质，，可可作作用用于于突突触触后后膜膜上上的的受受体体，，传传递递神神经经冲冲动动信信号号。

如如乙乙酰胆碱、酰胆碱、去甲肾上腺素等去甲肾上腺素等等 激素激素(hormone)是由特殊分化细胞合成并分泌是由特殊分化细胞合成并分泌的一类生理活性物质，这些物质通过体液进行的一类生理活性物质，这些物质通过体液进行转运，作用于特定的靶细胞，调节细胞的物质转运，作用于特定的靶细胞，调节细胞的物质代谢或生理活动代谢或生理活动在体内，有些能够分泌激素的特殊分化细胞集在体内，有些能够分泌激素的特殊分化细胞集中在一起构成内分泌腺；有些细胞则分散存在；中在一起构成内分泌腺；有些细胞则分散存在；有些细胞兼具其他功能有些细胞兼具其他功能 2．内分泌激素：．内分泌激素：激激素素被被分分泌泌后后，，可可以以三三种种不不同同的的方方式式作作用用于于靶靶细胞：细胞：①①内内分分泌泌(endocrine)：：激激素素分分泌泌后后作作用用较较远远的的靶细胞，其传递介质为血液靶细胞，其传递介质为血液②②旁旁分分泌泌(paracrine)：：激激素素分分泌泌释释放放后后作作用用于于邻近的靶细胞，其传递介质为细胞间液邻近的靶细胞，其传递介质为细胞间液③③自自分分泌泌（（autocrine)：：激激素素分分泌泌释释放放后后仍仍作作用用于自身细胞，其传递介质为胞液。

于自身细胞，其传递介质为胞液激素的作用方式：激素的作用方式：局部化学介质又称为旁分泌信号，指由细胞分局部化学介质又称为旁分泌信号，指由细胞分泌的信息分子通过扩散而作用于邻近的靶细胞，泌的信息分子通过扩散而作用于邻近的靶细胞，调节细胞的生理功能调节细胞的生理功能体内的局部化学介质包括组胺、花生四烯酸体内的局部化学介质包括组胺、花生四烯酸（（AA）、生长因子等生长因子等 3．局部化学介质：．局部化学介质：4. 气体信号：气体信号： NO合酶（合酶（NOS））通过氧化通过氧化L-精氨酸的胍基而精氨酸的胍基而产生产生NO ；；血红素单加氧酶氧化血红素产生血红素单加氧酶氧化血红素产生CO 二、细胞内信息物质二、细胞内信息物质 在在细细胞胞内内传传递递特特定定调调控控信信号号的的化化学学物物质质称称为为细细胞胞 内内 信信 息息 物物 质质 (intracellular signal molecules) 细细胞胞内内信信息息物物质质主主要要包包括括：：第第二二信信使使、、第第三三信信使、信号转导蛋白或酶等使、信号转导蛋白或酶等1．第二信使：．第二信使：在在细细胞胞内内传传递递信信息息的的小小分分子子化化学学物物质质称称为为第第二二信使信使(secondary messenger) 。

第二信使主要包括：第二信使主要包括：①①环核苷酸类：环核苷酸类：如如cAMP和和cGMP；；②②脂脂类类衍衍生生物物：：如如甘甘油油二二酯酯（（DAG））；；神神经经酰胺，花生四烯酸；酰胺，花生四烯酸；③③无机物：无机物：如如Ca2+、、NO；；④④糖类衍生物：糖类衍生物： 1,4,5-三磷酸肌醇（三磷酸肌醇（IP3）细细胞胞膜膜上上或或细细胞胞内内能能够够传传递递特特定定信信号号的的蛋蛋白白质质或或酶酶分分子子，，常常与与其其他他蛋蛋白白质质或或酶酶构构成成复复合合体体以以传递信息包括：传递信息包括：ØG蛋白及其调节蛋白，如蛋白及其调节蛋白，如GEF、、GAP等；等；Ø信号连接蛋白，如信号连接蛋白，如SOS，，GRB2等；等；Ø具具有有酪酪氨氨酸酸激激酶酶活活性性的的胰胰岛岛素素受受体体底底物物-1/2（（IRS1/2）；）；Ø各种蛋白激酶和磷蛋白磷酸酶等各种蛋白激酶和磷蛋白磷酸酶等 2．信号转导蛋白或酶：．信号转导蛋白或酶：3. 第三信使：第三信使：负责细胞核内、外信息传递的物质称为负责细胞核内、外信息传递的物质称为第三信第三信使使(third messenger) ，又称为，又称为DNA结合蛋结合蛋白。

白第三信使是一类可与靶基因特异序列结合的核第三信使是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录如立早基因蛋白，能调节基因的转录如立早基因(immediate-early gene)的编码蛋白质的编码蛋白质 细胞间信息物质影响细胞功能的途径细胞间信息物质影响细胞功能的途径第二节第二节 受受 体体Section 2 Receptors受体受体(receptor)是指存在于靶细胞膜上或细胞内是指存在于靶细胞膜上或细胞内能特异识别与结合生物活性分子（配体），进而能特异识别与结合生物活性分子（配体），进而引起靶细胞生物学效应的分子引起靶细胞生物学效应的分子绝大部分受体为蛋白质，少数为糖脂绝大部分受体为蛋白质，少数为糖脂能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称配体配体(ligand)受体的功能有三个方面：受体的功能有三个方面：①①识别与结合；识别与结合；②②信号转导；信号转导；③③产生相应的生物学效应产生相应的生物学效应一、受体的分类、结构与功能一、受体的分类、结构与功能（一）膜受体（一）膜受体这类受体是细胞膜上的结构成分，一般是糖蛋这类受体是细胞膜上的结构成分，一般是糖蛋白、脂蛋白或糖脂蛋白。

白、脂蛋白或糖脂蛋白多肽及蛋白质类激素、儿茶酚胺类激素、前列多肽及蛋白质类激素、儿茶酚胺类激素、前列腺素以及细胞因子通过这类受体进行跨膜信号腺素以及细胞因子通过这类受体进行跨膜信号传递当配体与受体结合后，往往引起细胞膜结构和当配体与受体结合后，往往引起细胞膜结构和功能的改变，导致细胞内某种化学物质的浓度功能的改变，导致细胞内某种化学物质的浓度改变，由此触发一系列的化学和生理变化改变，由此触发一系列的化学和生理变化根据受体的分子结构可将膜受体分为：根据受体的分子结构可将膜受体分为： 即配体依赖性离子通道，主要在神经冲动的即配体依赖性离子通道，主要在神经冲动的快速传递中起作用快速传递中起作用此型受体的共同结构特点是由均一性的或非此型受体的共同结构特点是由均一性的或非均一性的亚基构成一寡聚体，而每个亚基则均一性的亚基构成一寡聚体，而每个亚基则含有含有4~6个跨膜区个跨膜区 1. 环状受体：环状受体：烟碱样乙酰胆碱受体的分子结构烟碱样乙酰胆碱受体的分子结构此此型型受受体体包包括括烟烟碱碱样样乙乙酰酰胆胆碱碱受受体体(N-AchR)、、A型型 -氨氨基基丁丁酸酸受受体体(GABAAR)、、谷谷氨氨酸酸受受体体、、甘甘氨酸受体及氨酸受体及5-羟色胺受体羟色胺受体(5-HTR)等。

等其其中中，，GABAAR及及甘甘氨氨酸酸受受体体对对Cl -、、HCO3-离离子子的的通通透透性性具具有有选选择择性性，，5-HTR对对Na+、、K+离离子子的的通通透透性性具具有有选选择择性性，，N-AchR和和谷谷氨氨酸酸受受体体对对Na+、、K+及及Ca2+离子的通透性具有选择性离子的通透性具有选择性 G蛋蛋白白偶偶联联受受体体(G-protein coupled receptor, GPCR)又又称称蛇蛇型型受受体体此此型型受受体体通通常常由由单单一一的的多多肽肽链链或或均均一一的的亚亚基基组组成成，，其其肽肽链链可可分分为为细细胞胞外外区区、、跨膜区、细胞内区三个区跨膜区、细胞内区三个区受受体体的的跨跨膜膜区区由由7个个 螺螺旋旋结结构构组组成成；；多多肽肽链链的的N-端端位位于于细细胞胞外外区区，，而而C-端端位位于于细细胞胞内内区区；；在在第第五五及及第第六六跨跨膜膜 螺螺旋旋结结构构之之间间的的细细胞胞内内环环部部分分（（第第三内环区），是与三内环区），是与G蛋白偶联的区域蛋白偶联的区域大大多多数数常常见见的的激激素素受受体体和和慢慢反反应应神神经经递递质质受受体体是是属于属于G蛋白偶联型受体。

蛋白偶联型受体 2. G蛋白偶联受体：蛋白偶联受体：G G蛋白偶联受体的分子结构蛋白偶联受体的分子结构G蛋蛋白白即即鸟鸟苷苷酸酸调调节节蛋蛋白白，，是是一一类类位位于于细细胞胞膜膜胞胞液液面面的的外外周周蛋蛋白白，，通通常常由由 、、 和和 三三种种亚亚基基构构成成的的异异三三聚聚体体其其中中 亚亚基基可可与与GTP、、GDP结合，并具有结合，并具有GTPase活性G蛋白蛋白(guanylate binding protein)G G蛋白异三聚体的分子结构蛋白异三聚体的分子结构G蛋蛋白白有有许许多多种种类类，，不不同同的的G蛋蛋白白能能特特异异地地将将受受体体与与相相应应的的效效应应酶酶偶偶联联起起来来，，将将特特异异的的信信息息传传递到细胞内递到细胞内现现已已发发现现，，在在哺哺乳乳动动物物中中，，G蛋蛋白白的的 亚亚基基有有20余种，余种， 亚基有亚基有5种，种， 亚基有亚基有12种信息传递过程中的Ｇ蛋白信息传递过程中的Ｇ蛋白G蛋蛋白白存存在在有有活活性性和和无无活活性性两两种种状状态态当当 亚亚基基与与GDP结结合合，，并并构构成成异异三三聚聚体体时时呈呈无无活活性状态。

性状态当当配配体体与与受受体体结结合合后后，，受受体体的的构构象象发发生生变变化化，，与与 亚亚基基的的C-端端相相互互作作用用，，促促使使GDP从从 亚亚基基上上脱脱落落下下来来，，而而GTP结结合合上上去去，，G蛋蛋白白被被激激活活此此时时，， 亚亚基基与与亚亚基基分分离离，，可可分分别别与与效效应应蛋蛋白（酶）发生作用白（酶）发生作用接接着着，， 亚亚基基的的GTPase将将GTP水水解解为为GDP，， 亚基重新与亚基重新与亚基结合而失活亚基结合而失活两种两种G G蛋白的活性型和非活性型的互变蛋白的活性型和非活性型的互变3. 单个跨膜单个跨膜 螺旋受体：螺旋受体：此型受体一般是由均一性的多肽链构成的单此型受体一般是由均一性的多肽链构成的单体或寡聚体每个单体或亚基的跨膜体或寡聚体每个单体或亚基的跨膜 -螺旋螺旋区只有一个，通常由区只有一个，通常由22~26个氨基酸残基构成，个氨基酸残基构成，具高度疏水性具高度疏水性受体的细胞膜外区较大，配体即结合于此区受体的细胞膜外区较大，配体即结合于此区域受体的细胞膜内区可分为近膜区和酪氨酸蛋白受体的细胞膜内区可分为近膜区和酪氨酸蛋白激酶区，激酶区，位于位于C末端，包括末端，包括ATP结合和底物结结合和底物结合两个功能区。

合两个功能区此型受体的主要功能与细胞生长及有丝分裂的此型受体的主要功能与细胞生长及有丝分裂的调控有关调控有关含含TPKTPK结构域的受体结构域的受体非酪氨酸蛋白激酶受体型非酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体受体本身具有酪氨酸蛋白激酶受体本身具有酪氨酸蛋白激酶(TPK)活性，如活性，如胰岛素样生长因子受体胰岛素样生长因子受体(IGF-R)，表皮生长因子，表皮生长因子受体受体(EGF-R)此型受体包括：此型受体包括：4. 具有鸟嘌呤环化酶活性的受体：具有鸟嘌呤环化酶活性的受体：胞胞外　外　胞内胞内膜受体膜受体可溶性受体可溶性受体PKH GCGC　　 具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构　　　　　　　　 PKH：：激酶样结构域激酶样结构域　　　　　　 　　 GC：： 鸟苷酸环化酶结构域鸟苷酸环化酶结构域胞内受体胞内受体(intracellular receptor) 位于细胞液位于细胞液或细胞核内，通常为单纯蛋白质。

或细胞核内，通常为单纯蛋白质此此型型受受体体主主要要包包括括类类固固醇醇激激素素受受体体，，如如糖糖皮皮质质激激素素受受体体(GR)、、雌雌激激素素受受体体(ER)、、孕孕激激素素受受体体(PR)、、雄雄激激素素受受体体(AR)、、盐盐皮皮质质激激素素受受体体(MR)；；维维生生素素D3受体受体(VDR)以及甲状腺激素受体以及甲状腺激素受体(TR)这这些些激激素素进进入入细细胞胞以以后后，，能能与与特特异异性性受受体体结结合合形形成成活活性性复复合合物物，，作作用用于于染染色色体体DNA，，调调节节基基因因表表达，从而影响细胞的物质代谢和生理活动达，从而影响细胞的物质代谢和生理活动 （二）（二）胞内受体胞内受体雌激素受体的分子结构雌激素受体的分子结构胞内受体通常为单体蛋白，含胞内受体通常为单体蛋白，含400~1000个氨个氨基酸残基，分为基酸残基，分为四个功能区域四个功能区域：：1.高度可变区高度可变区：：位于受体位于受体N-端，不同受体间无端，不同受体间无同源性，具有转录激活作用，也是抗体结合区同源性，具有转录激活作用，也是抗体结合区2. DNA结合区：结合区：含含66~68个氨基酸，富含个氨基酸，富含Cys，不同受体此域有较高同源性，含有两个锌，不同受体此域有较高同源性，含有两个锌指结构，为指结构，为DNA结合所必需。

结合所必需3. 绞链区绞链区：：为为DNA结合区与配体结合区之间结合区与配体结合区之间 的段序列，可能含有与转录因子相互作用和受的段序列，可能含有与转录因子相互作用和受体向核内移动的信号体向核内移动的信号4. 配体结合区配体结合区：：位于位于C-端，不同受体有端，不同受体有30~60%的同源性，其结构与功能最复杂，包的同源性，其结构与功能最复杂，包括：与配体结合；与括：与配体结合；与HSP结合；使受体二聚化结合；使受体二聚化和激活转录和激活转录二、受体作用的特点二、受体作用的特点 1．．高高度度的的亲亲和和力力(high affinity)：：激激素素及及细细胞胞因因子子等等配配体体与与其其受受体体的的结结合合具具有有高高度度亲亲和和力力通通常常用用其其解解离离常常数数（（Kd））来来表表示示其其亲亲和和力力的的大大小小，，多多数数配配体体与与受受体体的的解解离离常常数数为为10-11～～10-9 mol/L2．．高高度度的的特特异异性性(high specificity)：：指指一一种种激激素素或或细细胞胞因因子子只只能能选选择择性性与与相相应应的的受受体体结结合合的的性性质质其其原原因因即即在在于于配配体体通通过过具具有有特特定定结结构构的的部位与受体上的特定结合部位相结合。

部位与受体上的特定结合部位相结合 3．．可可逆逆性性(reversibility)：：配配体体与与受受体体通通常常通通过过非非共共价价键键而而结结合合，，因因此此可可以以采采用用简简单单的的方方法法将二者分离开将二者分离开4．．可可饱饱和和性性(saturability)：：由由于于存存在在于于细细胞胞膜膜上上或或细细胞胞内内的的受受体体数数目目是是一一定定的的，，因因此此配配体体与与受受体体的的结结合合也也是是可可以以饱饱和和的的当当全全部部受受体体被被配体占据以后，就可使其效应达到最大配体占据以后，就可使其效应达到最大5．．特特定定的的作作用用模模式式：：在在不不同同细细胞胞中中，，受受体体的的种种类和含量分布均不同，表现为特定的作用模式类和含量分布均不同，表现为特定的作用模式 三、受体活性的调节三、受体活性的调节 受受体体的的数数目目或或与与配配体体的的结结合合能能力力是是可可以以改改变变的的如如果果受受体体的的数数目目增增加加或或与与配配体体的的结结合合能能力力提提高高，，则则称称为为向向上上调调节节（（up regulation））；；反反之之，，则则称为称为向下调节（向下调节（down regulation））。

影响受体活性的因素主要有：影响受体活性的因素主要有：1．受体的修饰．受体的修饰：：如磷酸化或脱磷酸化修饰如磷酸化或脱磷酸化修饰2．．膜膜磷磷脂脂代代谢谢的的影影响响：：质质膜膜脑脑磷磷脂脂被被甲甲基基化化为为卵卵磷磷脂脂后后，，可明显增强某些受体的活性可明显增强某些受体的活性3. 受受体体的的内内在在化化：：受受体体与与配配体体结结合合后后，，可可被被内内吞吞入入细细胞胞，，然后被溶酶体所降解然后被溶酶体所降解4. 受受体体的的二二聚聚化化：：受受体体与与配配体体结结合合后后，，形形成成聚聚合合体体，，降降低与配体的结合能力低与配体的结合能力5. G蛋蛋白白的的调调节节：：活活化化后后的的G蛋蛋白白影影响响受受体体与与配配体体的的结结合能力 第三节第三节 信息的转导途径信息的转导途径Section 3 Transduction Pathways of Signal一、膜受体介导的信息转导一、膜受体介导的信息转导 1 1．信号转导途径的组成：．信号转导途径的组成：Ø胞外信息分子（第一信使）胞外信息分子（第一信使）Ø膜受体膜受体ØG蛋白蛋白Ø腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase，，AC)Ø第二信使第二信使——cAMPØ蛋白激酶蛋白激酶A (protein kinase A，，PKA)（一）（一）cAMP-蛋白激酶蛋白激酶A途径途径⑴ ⑴ 胞外信息分子及其受体：胞外信息分子及其受体：通过这一途径传递信号的第一信使主要有儿茶通过这一途径传递信号的第一信使主要有儿茶酚胺类激素、胰高血糖素、腺垂体的激素、下酚胺类激素、胰高血糖素、腺垂体的激素、下丘脑激素、甲状旁腺素、降钙素、前列腺素等。

丘脑激素、甲状旁腺素、降钙素、前列腺素等 参与这一信息转导途径的受体大部分为参与这一信息转导途径的受体大部分为G蛋白蛋白偶联型膜受体偶联型膜受体⑵⑵ G蛋白及其效应酶：蛋白及其效应酶：参参与与这这一一途途径径的的G蛋蛋白白主主要要是是两两类类，，即即激激活活型型G蛋白（蛋白（Gs）和抑制型）和抑制型G蛋白（蛋白（Gi）G蛋蛋白白（（Gs或或Gi））的的效效应应酶酶主主要要是是腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶（（AC）），，可可催催化化第第二二信信使使cAMP的的产产生生，，从从而将胞外的信号传递到细胞内而将胞外的信号传递到细胞内 ⑶ ⑶ 第二信使：第二信使：第第二二信信使使为为AC催催化化生生成成的的cAMP，，可可被被磷磷酸酸二二酯酶（酯酶（PDE））降解为降解为AMP而失活PPiATPACMg2+cAMP5´-AMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶H2OMg2+cAMPATPACPPiAMPPDEH2O磷酸二酯酶磷酸二酯酶(phosphodiesterase, PDE)腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC)cAMPcAMP的产生与分解的产生与分解⑷⑷蛋白激酶蛋白激酶A（（PKA）：）：这这是是一一种种由由四四个个亚亚基基构构成成的的寡寡聚聚体体。

其其中中有有两两个个亚亚基基为为催催化化亚亚基基，，另另两两个个亚亚基基为为调调节节亚亚基基当当调调节节亚亚基基与与cAMP结结合合后后发发生生变变构构（（每每一一调调节节亚亚基基可可结结合合两两分分子子cAMP）），，与与催催化化亚亚基基解解聚聚，，从从而而激活催化亚基激活催化亚基PKA可可促促使使多多种种酶酶或或蛋蛋白白质质丝丝氨氨酸酸或或苏苏氨氨酸酸残残基基的的磷磷酸酸化化，，从从而而酶酶的的催催化化活活性性或或蛋蛋白白质质的的生生理理功功能 c cA AMMP P的的作作用用与与P PK KA A的的激激活活RRcAMP蛋白激酶蛋白激酶A A的激活机制（演示）的激活机制（演示）ＣＣＣＣGsACATPcAMPCCRRCC 底物蛋白磷酸化底物蛋白磷酸化RR 2cAMP2cAMPCREBNPi Pi Pi 转录活化域转录活化域DNA结合域结合域细胞膜细胞膜核核 膜膜2．．cAMP-蛋白激酶蛋白激酶A的信息转导过程：的信息转导过程：ＣＣＣＣＣＣＲＲＥＥＢＢＣＣＲＲＥＥＢＢ细细胞胞核核PiPiＣＣＲＲＥＥＢＢPiＣＣＲＲＥＥＢＢPi结构基因结构基因ＣＲＥＣＲＥDNA蛋白质蛋白质PKAPKA对基因表达的调节作用（演示）对基因表达的调节作用（演示） 磷酸化酶激酶ｂ磷酸化酶激酶ｂ磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶ａａATP磷酸化酶磷酸化酶ｂｂ磷酸化酶磷酸化酶ａａATP Pi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶H2OPi PKA抑制物抑制物ＩＩa抑制物抑制物ＩＩb ATP磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶PiPKAPKA对代谢的调节作用对代谢的调节作用 肾上腺素肾上腺素 ＋受体＋受体 肾上腺素肾上腺素 · · 受体复合物受体复合物激活激活ＧＧ蛋白蛋白 激活激活ACATPcAMPPKA cAMP-cAMP-蛋白激酶蛋白激酶A A信息转导途径及其调节作用信息转导途径及其调节作用（二）（二）Ca2+依赖性信息转导途径依赖性信息转导途径1．信息转导途径的组成：．信息转导途径的组成：Ø胞外信息分子及其受体胞外信息分子及其受体ØG蛋白蛋白Ø磷脂酶磷脂酶 (PLC)Ø甘油二酯甘油二酯 (DAG)和三磷酸肌醇和三磷酸肌醇 (IP3)ØIP3受体受体ØCa2+Ø钙调蛋白钙调蛋白(calmodulin , CaM））Ø依赖依赖CaM的蛋白激酶的蛋白激酶(CaMPK)Ø蛋白激酶蛋白激酶C (PKC )通过此途径传递信号的第一信使主要有：通过此途径传递信号的第一信使主要有：①①激激素素：：儿儿茶茶酚酚胺胺、、血血管管紧紧张张素素ⅡⅡ、、抗抗利利尿尿激激素素、、生长激素等。

生长激素等②②生生长长因因子子：：血血小小板板衍衍生生生生长长因因子子（（PDGF））、、表表皮皮生生长长因因子子（（EGF））、、成成纤纤维维细细胞胞生生长长因因子子（（FGF））、、集集落落刺刺激激因因子子（（CSF））、、胰胰岛岛素素样样生长因子（生长因子（IGF））等③③神经递质：神经递质：乙酰胆碱、乙酰胆碱、5-羟色胺等羟色胺等这这些些胞胞外外信信息息分分子子的的受受体体可可为为G蛋蛋白白偶偶联联型型，，也可为单跨膜催化型也可为单跨膜催化型 ⑴ ⑴ 胞外信息分子及其受体：胞外信息分子及其受体：也也是是由由 、、 、、 三三种种亚亚基基构构成成的的三三聚聚体体，，为为Gp型，其激活机制与前述型，其激活机制与前述G蛋白相同蛋白相同⑵⑵ G蛋白蛋白：：通通过过Gp蛋蛋白白介介导导，，存存在在于于细细胞胞膜膜上上的的PLC 可可被被激激活活；；而而PLC 则则是是在在受受体体的的酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶催化下，其酪氨酸残基被磷酸化修饰而激活酶催化下，其酪氨酸残基被磷酸化修饰而激活PLC激激活活后后，，可可催催化化质质膜膜上上的的磷磷脂脂酰酰肌肌醇醇-4,5-双双磷磷酸酸（（PIP2））水水解解产产生生两两种种第第二二信信使使，，即即甘甘油二酯（油二酯（DAG）和）和1,4,,5-三磷酸肌醇（三磷酸肌醇（IP3）。

⑶⑶ 磷脂酶磷脂酶C（（PLC）：）：PLCPLC催化催化DAGDAG和和IPIP3 3的生成的生成⑷⑷ DAG和和IP3 ：：DAG：：在磷脂酰丝氨酸和在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活协同下激活PKCIP3 ：：与内质网和肌浆网上的与内质网和肌浆网上的IP3受体结合，促受体结合，促使细胞内使细胞内 Ca2+释放存在于内质网和肌浆网膜表面，为四聚体，其亚存在于内质网和肌浆网膜表面，为四聚体，其亚基的羧基端部分构成钙通道基的羧基端部分构成钙通道当受体与当受体与IP3结合后，受体变构，钙通道开放，结合后，受体变构，钙通道开放，贮存于内质网中的贮存于内质网中的Ca2+释放进入胞液，引起胞释放进入胞液，引起胞液中液中Ca2+浓度升高浓度升高⑸⑸ IP3受体与受体与Ca2+：：钙钙调调蛋蛋白白（（calmodulin , CaM））是是一一种种分分子子量量为为17kD，，耐耐热热、、耐耐酸酸的的蛋蛋白白质质，，由由148个个氨氨基酸残基构成基酸残基构成一一分分子子的的CaM可可结结合合四四分分子子的的Ca2+当当其其与与Ca2+结结合合后后，，可可发发生生变变构构，，从从而而激激活活依依赖赖CaM的蛋白激酶。

的蛋白激酶⑹ ⑹ 钙调蛋白：钙调蛋白：钙调蛋白的分子结构钙调蛋白的分子结构CaMPK是是一一种种作作用用底底物物非非常常广广泛泛的的蛋蛋白白激激酶酶，，目目前前已已知知能能被被该该酶酶催催化化磷磷酸酸化化的的酶酶或或蛋蛋白白质质达达数数十十种种通通过过对对这这些些酶酶或或蛋蛋白白质质的的磷磷酸酸化化修修饰饰，，产生相应的调节作用产生相应的调节作用 ⑺⑺ 依赖依赖CaM的蛋白激酶（的蛋白激酶（CaMPK）：）：存在于胞液中，可催化底物蛋白质丝氨酸或苏存在于胞液中，可催化底物蛋白质丝氨酸或苏氨酸残基的磷酸化，有氨酸残基的磷酸化，有12种同工酶种同工酶经典的蛋白激酶经典的蛋白激酶C需在需在Ca2+，，DAG和和磷脂酰丝磷脂酰丝氨酸（氨酸（PS））的存在下才能被激活的存在下才能被激活 ⑻⑻ 蛋白激酶蛋白激酶C：：结构与分型：结构与分型：PKC的氨基酸序列有四个保守区的氨基酸序列有四个保守区（（C1、、C2、、C3、、C4 )和可变区（Ｖ），分为调节和可变区（Ｖ），分为调节域和催化域域和催化域C1：：富含富含 Cys，，DAG、、TPA 结合部位结合部位C2：：Ca2+ 结合部位结合部位 调节域调节域C3：：ATP 结合部位结合部位C4：：结合底物并进行磷酸化转移的场所结合底物并进行磷酸化转移的场所 催化域催化域 分分 类类CaCa2+2+ 依赖型依赖型： ，， ，， ，CaCa2+2+ 非依赖型非依赖型：  、、 、、 、、 、、  调节域调节域 催化域催化域C1C2C3C4 ，， ，， C1C3C4 、、 、、 、、  C3 C4C1PKC PKC 对基因的早期活化和晚期活化对基因的早期活化和晚期活化2. Ca2+依赖性信息转导过程：依赖性信息转导过程：酶蛋白磷酸化酶蛋白磷酸化→物质代谢改变物质代谢改变离子通道蛋白磷酸化离子通道蛋白磷酸化→膜通透性改变膜通透性改变信息转导蛋白磷酸化信息转导蛋白磷酸化→信息传递改变信息传递改变转录因子磷酸化转录因子磷酸化→基因表达改变基因表达改变H + RGpPLC↑PIP2DAG↑IP3↑PKC↑内质网内质网IP3受体受体胞液胞液[Ca2+]↑CaM↑CaMPK↑靶酶靶酶/ /蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化生理效应生理效应TPK的的磷酸化磷酸化PS此此信信号号传传递递途途径径与与cAMP-蛋蛋白白激激酶酶A途途径径类类似似，，即即通通过过激激活活鸟鸟苷苷酸酸环环化化酶酶（（GC）），，催催化化生生成成第第 二二 信信 使使 cGMP，， 再再 通通 过过 激激 活活 蛋蛋 白白 激激 酶酶G（（PKG））而传递信息。

而传递信息目目前前已已知知心心房房肽肽（（心心房房利利钠钠因因子子））是是通通过过此此途途径传递信号，可引起血管平滑肌的松弛径传递信号，可引起血管平滑肌的松弛 NO可激活可激活GC，，从而激活该途径从而激活该途径三）（三）cGMP-蛋白激酶蛋白激酶G途径途径cGMPcGMP的合成和降解的合成和降解 GTPGＣＣMg2+PPicGMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶H2OCa2+ 或或 Mg2+5´- GMP使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化PKG的功能的功能NOGCPKG 蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化GCG蛋白蛋白GTPcGMP激素激素R胞胞 膜膜（四）受体（四）受体-酪氨酸蛋白激酶途径酪氨酸蛋白激酶途径 已已知知胰胰岛岛素素和和大大部部分分的的生生长长因因子子经经此此途途径径传传递递信号⑴⑴ 组成：组成：催化性受体，催化性受体，GRB2, SOS, Ras蛋白蛋白, MAPK激酶系统激酶系统1．受体．受体TPK-Ras-MAPK途径：途径：当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体(catalytic receptor)大多数发生二聚化，二聚大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶体的酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase, TPK)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为酸化，这一过程称为自身磷酸化自身磷酸化(autophospho-rylation)。

催化性受体的自身磷酸化催化性受体的自身磷酸化GRB2 (growth factor receptor bound protein 2)SH2SH3SH2 域域 (src homology 2 domain) ： 细细胞胞内内某某些些连连接接物物蛋蛋白白共共有有的的氨氨基基酸酸序序列列，，与与原原癌癌基基因因src编编码码的的酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶区区同同源源，，该该区区域域能能识识别别磷磷酸酸化化的的酪酪氨氨酸酸残残基基并并与之结合与之结合SH3结构域：结构域：能与富含脯氨酸的肽段结合能与富含脯氨酸的肽段结合PH结构域结构域(pleckstrin homology domain) ：：识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并能与并能与G蛋白的蛋白的复合物结合复合物结合 ,还能与带电的还能与带电的磷脂结合磷脂结合 SOS (son of sevenless)：： 富含脯氨酸，可与富含脯氨酸，可与SH3结合，促使结合，促使Ras的的GDP换换成成GTPRas蛋白：蛋白： 原癌基因产物，类似与原癌基因产物，类似与G蛋白的蛋白的G 亚基。

亚基MAPK系统系统 (mitogen-activated protein kinase system)：：是一组酶兼底物的蛋白分子，通常由三种蛋白激酶是一组酶兼底物的蛋白分子，通常由三种蛋白激酶的级联反应构成，种类较多，包括：的级联反应构成，种类较多，包括：ØMAP激酶激酶激酶激酶激酶激酶(MAPKKK)，如，如Raf-1激酶ØMAP激酶激酶激酶激酶(MAPKK)，如，如MEK1/2ØMAPK，如，如ERK1/2⑵ 信息转信息转导过程：导过程： 细胞外信号细胞外信号EGF、、PDGF等等具具PTK活性的受体活性的受体GRB2 PSOS PRas-GTP PRaf调节其他蛋白活性调节其他蛋白活性MAPKKMAPK P P P细细胞胞核核反式作用因子反式作用因子调控基因表达调控基因表达细细胞胞膜膜二聚化二聚化受体型受体型TPK-Ras-MAPKTPK-Ras-MAPK信息转导途径信息转导途径( (演示演示) )信息转导途径的组成：信息转导途径的组成：Ø胞外信息分子，包括一部分生长因子和大部分胞外信息分子，包括一部分生长因子和大部分细胞因子细胞因子Ø非催化性受体非催化性受体Ø JAKs (janus kinases)。

Ø 信号转导子和转录激动子信号转导子和转录激动子(signal transductors and activators of transcription ，，STAT)2．．JAK-STAT途径：途径：信息转导过程：信息转导过程：细细胞胞因因子子或或生生长长因因子子 + R →受受体体二二聚聚化化→JAK → STAT→ 基基因因转转录录活活性性改改变变 → 细细胞胞生生理理功功能能改变改变干扰素诱导干扰素诱导JAKJAK、、STATSTAT复合体核内转移及复合体核内转移及调节基因转录机制调节基因转录机制促红细胞生成素的信息转导过程促红细胞生成素的信息转导过程该该途途径径主主要要与与机机体体防防御御反反应应、、组组织织损损伤伤和和应应激激、、细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制有关细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制有关NF B通通常常与与胞胞液液中中的的抑抑制制性性蛋蛋白白（（如如I I B））结结合合而而形形成成无无活活性性的的复复合合物物；；当当这这些些抑抑制制性性的的蛋蛋白白被被磷磷酸酸化化修修饰饰后后，，其其构构象象发发生生改改变变，，与与NF B分分离离，，从从而而使使NF B活活化化；；活活化化的的NF B进入细胞核，调节特定基因的转录表达。

进入细胞核，调节特定基因的转录表达 （五）核因子（五）核因子 B途径：途径：NF-NF-  B B的的激活过程示意图激活过程示意图（六）（六）TGF- 途径途径SMAD最早被证实的最早被证实的T R-ⅠⅠ激酶的底物激酶的底物,是是Drosophila Mother against dpp (Mad)和和C elegans (Sma)两个基因的名字的融合两个基因的名字的融合已克隆出已克隆出9种种SMAD，，可将其归结成三大类：可将其归结成三大类：Ø受体调节的受体调节的SMADs (receptor-regulated-SMAD，，R-SMADs)；；Ø共同的偶配体共同的偶配体SMADs (common-partner-SMAD，，Co-SMADs)；；Ø抑制性抑制性SMADs (inhibitory-SMAD，，I-SMADs)二、胞内受体介导的信息转导二、胞内受体介导的信息转导 1．信息转导途径的组成：．信息转导途径的组成：⑴⑴ 第一信使：第一信使：通过细胞内受体传递信息的第一信使有：通过细胞内受体传递信息的第一信使有：①①类类固固醇醇激激素素：：包包括括糖糖皮皮质质激激素素、、雌雌激激素素、、孕孕激激素、雄激素、盐皮质激素等。

素、雄激素、盐皮质激素等 ②②维生素：维生素：1,25-(OH)2D3、视黄酸③③甲甲状状腺腺激激素素：：三三碘碘甲甲腺腺原原氨氨酸酸（（T3））和和四四碘碘甲甲腺原氨酸（腺原氨酸（T4）⑵ ⑵ 胞内受体：胞内受体：存在于细胞液或细胞核内，通常为单纯蛋白质存在于细胞液或细胞核内，通常为单纯蛋白质在在与与相相应应的的配配体体结结合合以以后后，，受受体体被被活活化化而而发发生生核转位，作为转录因子调控特异基因的表达核转位，作为转录因子调控特异基因的表达2．胞内受体的信息转导过程：．胞内受体的信息转导过程：第四节第四节 信息转导途径的交互联系信息转导途径的交互联系Section 4 The Cross-talks of Signaling Transduction Pathways1. 一条信息途径成员可参与激活或抑制另一条信一条信息途径成员可参与激活或抑制另一条信息途径；息途径；2. 两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用；蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用；3. 一种信息可分别作用于几条信息传递途径。

一种信息可分别作用于几条信息传递途径第五节第五节 信息转导与疾病信息转导与疾病Section 5 Signal Transduction and Diseases家族性高胆固醇血症：家族性高胆固醇血症：LDL受体缺陷受体缺陷非胰岛素依赖型糖尿病：非胰岛素依赖型糖尿病：胰岛素受体减少或功能障碍胰岛素受体减少或功能障碍其他其他: :如霍乱和白日咳如霍乱和白日咳 的发病与的发病与G蛋白的异常有关蛋白的异常有关。