新型紫杉醇类似物的合成研究.pdf

中国协和医科大学 博士学位论文 新型紫杉醇类似物的合成研究 姓名：顾军 申请学位级别：博士 专业：药物化学 指导教师：杨光中;尹大力 20040801 中国协和噬科大学中国医学秘学院 薄士论文 摘要 紫杉醇( t a x 0 1 ) 是目前临床上的癌症化疗一线药物，具有独特的抗肿瘤作用 机理和良好的抗癌活性，长期以来紫杉烷类化合物一直为广大科学工作者所关 注由于紫杉醇应用中存在的一些问题( 来源、水溶性、耐药性等) ，目前对紫 杉醇的研究热点是寻找新型第二代紫杉烷类抗肿瘤药物s i l l e l l x a nA ( S L A ) 是 我所由生物合成得到的新型紫杉烷类化合物，与大多数紫杉烷不同之处在于S I A 具有1 4D 羟基，而不是1 3 位含氧基团由于它有较高产率，约占培养物干重的 5 ％，并且不受自然资源限制，若能够从该化合物出发，合成紫杉醇类似物将很有 意义构效关系分析表明，t a x o l 的1 位，7 位，9 位含氧基团对活性影响不大， 因此设计合成1 ，7 ，9 - t r i d e o x y t a x o l 将有可能保持良好的抗癌活性 本论文以S I A 为原料，设计两条合成路线研究1 ，7 ，9 - t r i d e o x y t a x o I 类似物 的化学合成方法。

第一条路线：从S I A 出发，先引入四元氧环，再脱去1 4 位乙 酰氧基，最后引入1 3 位羰基，用1 3 步反应( 总收率1 5 ．3 ％) 得到中间体钾，但由 于1 3 位羰基无法还原而中止第二条路线：仍以S I A 为起始物，将路线I 的步骤 次序进行调整，先脱去1 4 位乙酰氧基，再引入1 3 位羰基并借助5 位羟基还原，最 后引入四元氧环，用1 7 步反应( 总收率6 ％左右) ，得到了1 ，7 ，9 - t r i d e o x y t a x o l 前体化合物6 2 ( 1 0 - d e a c e t y l 一7 ，9 d i d e o x y - 2 一h y d r o x y l - b a c c a t i n1 1 1 ) ，其具备了合成1 ， 7 ，9 - t r i d e o x y t a x o l 及其类似物构型要求的四环骨架、全部手性中心以及合适位置 的环上含氧取代，可以通过保护一2 ．苯甲酰化一脱保护一侧链偶联的顺序最终得 到目标化合物1 ，7 ，9 - t r i d e o x y t a x o l 在合成研究中，还着重观察和解决了下述有关化学反应和方法。

1 、探讨了初始原料S I A 的选择性水解反应 2 、针对不同的底物，分别以1 ，1 ’一硫代羰基二眯唑( T C D I ) 或1 一咪畔硫代甲酸 酯脱除1 4 位羟基的反应 3 、系统讨论了引入1 3 位羰基的各种条件，确定以C r O 驴tB u O O H 为氧化剂，其 反应条件温和，操作简便，收率较高( 7 0 ％) ，可取代原先的P C C 法对利用 微波氧化1 3 位碳的方法也进行了尝试，效果较好 4 、研究了多种还原1 3 位羰基的方法，最终借助5 位羟基的跨环传递效应以 N a B H J M e O H ／T H F 将1 3 位羰基还原为1 3o 羟基 5 、探讨了影响5 位羟基甲磺酰化的因素 6 、以D B U 法高收率合成四元氧环 7 、讨论了造成4 位乙酰化困难的各种因素，最后将2 位氧化成羰基后，成功地 引入了4 位乙酰基 8 、研究了多种还原剂对2 位羰基的还原反应，其中D I B A H 较为台适 本论文共合成5 7 个紫杉烷类化合物，其中新化合物4 0 个，所有化合物均经 行了1 H N M R 、M S 鉴定，部分化合物进行了2 D1 H N M R 、”C N M R 、H R F A B M S 、 旋光测定。

生堡塑丝型丛竺! 壁型塑 一一—』燮生 A b s t r a c t T a x o li so n eo ft h em o s ti m p o r t a n ta n t i c a n c e rd r a g sa n de x e c si t sg o o da n t i c a n c e ra c t i v i t y t h r o u g hau n i q u em e c h a n i s mF o ral o n gt i m e ，s c i e n t i s t sh a v ep a i dt h e i ra t t e n t i o nt ot a x a n e s B u t s o m e p r o b l e m s ( r e s o u r c e ，m u l t i d r u gr e s i s t a n c e ，l o ws o l u b i l i t y ) s t i l ll i m i t et h e w i d eu s eo ft a x 0 1 ．A t p r e s e n t ，t h es t u d yo ft a x a n e sf o c u s e s o nt i l e s e a r c h i n gf o rn e ws e c o n dg e n e r a t i o n t a x o i d sa s a n t i t u m o rd r u g sS i n e n x a nAw h i c hi sab i o s y n t h e t i ct a x a n eh a st h es a m et a x a n es k e l e t o na n dh a sa 1 41 3 ．h y d r o x yg r o u pi n s t e a do f1 3 一o x y g e nf u n c t i o n a l i t i e s S I Aw a so b t a i n e df r o mc e l lc u l t u r ei n g o o dy i e l d ( - 5 ％) w i t h o u t n a t u r a lr e s o u r c ep r o b l e m sT h e r e f o r e ，i tw i l lb eo f c o n s i d e r a b l e s i g n i f i c a n c et od e v e l o p a p r o c e d u r et h a tw o u l da l l o wf o rt h e e f f i c i e n tu s eo fS I Aa ss t a r t i n g m a t e r i a lf o rt h en e wt a x o la n a l o g u e sA n a l y s i so fS A Ro f t a x o ls h o w st h a tl a c ko f g r o u p sa tC —l ， C ．7a n dC ．9p o s i t i o nd o e sn o ta f f e c ta c t i v i t yo ft a x o lT h u sw ed e c i d e dt od e s i g na n ds y n t h e s i z e 1 ，7 ，9 - t r i d e o x y t a x o l ，w h i c hm a yk e e pt h eg o o d a n t i c a n c e ra c t i v i t y ． T w o a p p r o a c h e sh a v eb e e nd e s i g n e dt os y n t h e s i z eo f1 ，7 9 - t r i d e o x y t a x o ls t a r t i n gf r o m S I A ． I nt h ef i r s ts y n t h e t i cr o u t e ，w eo b t m n e dt h ei n f e ∞e d i a t e 钾b ys y n t h e s i s eo f t h eo x e t a n er i n gf i r s t ， d e o x y g e n a t i o na tC 一1 4s e c o n d l ya n di n t r o d u c t i o no f 1 3 - c a r b o n y lg r o u pf m a l l y ( 1 3s t e p s ．1 5 ．3 ％ t o t a ly i e l d s ) ．B u t1 3 。

c a r b o n y lg r o u po f e o m p o u n d 拜c a r l 、b e r e d u c t e db ys e v e r a lr e d u c i n ga g e n t s i n c l u d i n gH 2 ／P t 0 2 ，N a , B H 4 ，K —s e l e e t r i d ea n dD I B A H ．I nt h es e c o n dr o u t e ，w ea d j u s tt h es e q u e n c e o fs t e p sa n ds u c c e s s f u l l ys y n t h e s i z e dc o m p o u n d6 2 ( 10 - d e a c e t y l 7 ，9 d i d e o x y 一2 一h y d r o x y l - b a c c a t i n I I I ) v i aS I A ( 1 7s t e p s ，a b o u t6 ％t o t a ly i e l d s ) ，w h i c hi sak e yi n t e r m i d i a t eo f1 ，7 ，9 - t r i d e o x y t a x o l w h i c hc o n t a i n s1 0B —O H ，1 3C t —O H ，2a O Ha n do x e t a n e r i n g ． O nt h ec h e m i c a ls y n t h e s i s ，w ef o c u so nt h ef o l l o w i n gr e a c t i o n s ，m e t h o d sa n da c h i e v e d s e i n ea c c o m p l i s h m e n t s ： 1 R e g i o s e l e c t i v eh y d r o l y s i so fS I A a tC - 1 4p o s i t i o nw a s e x p l o r e d ． 2D e o x y g e n a t i o natC 一1 4b Y1 ．1 ’- T h i o c a r b o n y l d i i m i d a z o l eOr1 - m e t h y l d i t h i o c a r b o n y l —i m i d a z o l e w e r ea c c o m p l i s h e d ． 3 ．O x i d a t i o na tC 一1 3w e r es t u d i e d ．C r 0 3 ／t - B u O O Hw a ss u i t a b l ef o rt h i sr e a c t i o n ，i nw h i c hi t s m i l dr e a c t i 。