疼痛的机制.docx

2 慢性广泛性疼痛的脊髓机制2.1 谷氨酸的释放增加:兴奋性氨基酸谷氨酸和天冬氨 酸在脊髓的伤害性刺激传导中起重要作用慢性广泛性疼痛 时,脊髓背侧角的兴奋性氨基酸谷氨酸和天冬氨酸的释放增 加［8］酸性盐肌肉注射导致的慢性广泛性疼痛中,重复酸性 盐注射1 周后,在脊髓的背侧角,兴奋性氨基酸谷氨酸和天冬 氨酸的基础浓度升高,表明在脊髓水平有兴奋性神经递质持 续的释放增加,且谷氨酸和天冬氨酸浓度的增加水平与痛觉 过敏和中枢痛觉致敏的水平呈正相关［2］重复性酸性盐肌肉注射导致的非炎症性慢性广泛性疼痛 的模型中,阻断脊髓部位的谷氨酸受体，包括N-甲基-D- 天(门)冬氨酸(NMDA)受体和o-氨基羟甲基恶唑丙酸/红 藻氨酸盐受体,能改善痛觉过敏;单纯阻断 NMDA 受体,还可 以延缓痛觉过敏的发生,这一现象表明谷氨酸的释放增加在 重复性酸性盐注射导致的痛觉过敏中发挥重要作用［9］纤维 肌痛的患者应用氯胺酮阻断NMDA受体，可缓解高渗盐水肌 肉注射引起的注射部位疼痛和牵涉痛［10］然而,NMDA受 体兴奋剂右美沙芬不能加剧上述疼痛［11］因此,除 NMDA 受体之外,纤维肌痛可能另有机制2.2环磷腺苷(cAMP)通路的激活:脊髓cAMP通路的激 活对伤害性疼痛的上传非常重要。

脊髓cAMP通路的激活引 起脊髓水平的机械性痛觉过敏,并加强脊髓丘脑束神经元对 有害的机械性冲动的反应［3］当小鼠体内缺乏腺苷酸环化酶 1 和腺苷酸环化酶 8 时,痛觉过敏不会发生［12］阻断腺苷酸 环化酶或蛋白激酶A(PKA),同样能够避免酸性盐肌肉注射 或者辣椒辣素肌肉关节注射导致的机械性痛觉过敏［3,13,14］ PKA的催化亚基核转移引起cAMP效应元件结合蛋白 (CREB)的丝氨酸133位点磷酸化重复性酸性盐肌肉注射 后,双侧脊髓背侧角中的CREB和磷酸化CREB增加，阻断 cAMP通路能抑制磷酸化CREB的生成［13］产生的磷酸化 CREB 并非只存在于脊髓,也存在于脊髓丘脑束和其他神经 细胞［14］,而且其生成具有时效依赖性,痛觉过敏发生后24小 时内磷酸化 CREB 增加,1 周后磷酸化 CREB 恢复正常［13］ 而 cAMP 通路阻滞也具有时效依赖性,于深部痛觉过敏后 24 小时内发生,1 周后恢复［3,13］由此,可得出结论:深部组织受 损后,cAMP通路发生时效性激活，从而引发痛觉过敏，此反 应与磷酸化 CREB 的基因转录激活有关 其他蛋白激酶参与慢性广泛性疼痛与痛觉过敏也有报 道。

PKC 通路的激活剂巴豆油酯能够导致痛觉过敏,然而,脊 髓水平的PKC通路阻滞不能抑制重复性酸性盐注射导致的 非炎症性痛觉过敏,这一现象表明:非炎症性疼痛中,蛋白酶 C 通路的激活不发生在脊髓水平 ［15］2.3 神经胶质细胞的作用:中枢神经系统尤其是脊髓中, 神经胶质细胞对伤害性疼痛的信息处理有关键作用［16］神经胶质细胞上有多种神经递质受体,包括谷氨酸受体在神 经性疾病和炎症引起的疼痛中,中枢神经系统的星形胶质细 胞和小胶质细胞都有被激活［17,18］然而,重复酸性盐肌肉注 射引起的非炎症性疼痛中,痛觉过敏不能被的神经胶质细胞 代谢抑制剂白介素-1 或白介素-10 阻断,而且,免疫组化试 验显示:这种非炎症性疼痛中,在脊髓水平没有神经胶质细胞 激活［19］因此神经胶质细胞在慢性广泛性疼痛中发挥的作 用尚未有定论3 慢性广泛性疼痛的脊髓上机制:当机体内部的痛觉下 行抑制性通路与痛觉下行易化性通路的作用失去平衡,痛觉 的内部调节系统失控,就可能发生痛觉过敏有证据显示:继 发性痛觉过敏与痛觉下行抑制性通路改变有关,具体改变的 部位集中在中枢的中缝大核和巨细胞核团［20,21］非炎性慢性 广泛性疼痛试验中,在双侧中缝大核和巨细胞核团应用麻醉 药罗哌卡因 24 小时后,能够预防酸性盐注射引起的机械性痛 觉过敏;即使痛觉过敏已经发生,中缝大核和巨细胞核团的罗 哌卡因微注射也能够将其完全阻断。

此结果表明:双侧中缝 大核和巨细胞核团对非炎症性慢性广泛性疼痛,尤其机械性 痛觉过敏有至关重要的作用［22］临床实践也证明:纤维肌痛 患者的痛觉下行抑制性通路受到不同程度的抑制［7］而痛觉 抑制性通路与痛觉易化性通路如何保持平衡有待进一步研 究4 慢性广泛性疼痛的外周机制4.1 神经营养因子3的保护作用:神经营养因子家族包 括:神经生长因子,脑源性神经营养因子,神经营养因子3,神 经营养因子 4/5临床证明:纤维肌痛的患者常伴有神经生长 因子的增加［23］神经生长因子等营养因子发挥作用时,必须 经由酪氨酸激酶受体再与其他受体低度结合,而酪氨酸激酶 的 C 亚单位与神经营养因子 3 高度亲和酸性盐肌肉注射引 起的非炎症性慢性广泛性疼痛模型中,高表达神经营养因子 3 的小鼠在重复酸性盐注射后,不产生痛觉过敏, 即使普通小 鼠的痛觉过敏诱导过程中,肌肉注射神经营养因子3,也可以 阻止痛觉过敏的发生,但如果痛觉过敏已经发生,注射神经营 养因子3 无效因此神经营养因子3的保护作用发挥于痛觉 过敏的诱导过程中,但对已经发生的痛觉过敏没有保护作用 而且,神经营养因子3 发挥作用只限于肌肉注射,关节内或者 组织注射无效。

这一结果说明,神经营养因子3 起效必须依 赖肌肉内的酪氨酸激酶 C［24］4.2 ASIC3通路:哺乳动物神经系统中有4种酸敏感离 子通道ASIC1,ASIC2,ASIC3和ASIC4在慢性广泛性疼痛 模型中,ASIC3与痛觉过敏和深部组织炎症关系密切ASIC3 基因敲除小鼠试验中,重复性酸性盐注射或肌肉、关节 炎症均不能引起继发性痛觉过敏［25,26,27］,而肌肉、关节的炎症 只能引起原发性痛觉过敏［27］在炎症引起的慢性广泛性疼 痛中，外周肌肉组织的ASIC3再表达会导致ASIC3基因敲除 小鼠重新产生痛觉过敏［26］ASIC3基因敲除小鼠不能发生 中枢致敏［25］另有证据表明，关节炎症时，关节中的 ASIC3 表达上调［27］然而,ASIC1基因敲除小鼠在试验中未发现如 上结果［25］综上所述，深部组织损伤后,ASIC3对继发性痛 觉过敏和中枢致敏至关重要5 总结:慢性广泛性疼痛是长期发作而且难以治愈的,给 患者和社会都带来了沉重的负担慢性广泛性疼痛的发生与 多种中枢及外周因素的改变有关中枢水平的改变主要表现 在脊髓上的伤害性感受调控系统失调,包括痛觉下行抑制性 通路失敏与痛觉下行易化性通路兴奋,易化性通路与抑制性 通路的的失衡在脊髓水平上表现为相应的改变,例如环磷 苷通路与谷氨酸的变化,导致中枢致敏与痛觉过敏。

外周水 平上,ASIC3的激活是慢性广泛性疼痛发生的必要条件，神经 营养因子3能预防痛觉过敏的发生随着对慢性广泛性疼痛 机制更深入的了解,将会有更多安全有效的治疗方式来控制 这种难治之症,进一步提高患者的生活质量痛觉过敏及其类型 皮肤或周围组织损伤可引起各种感觉敏感性增 强的疼痛称痛觉过敏初级痛觉过敏产生于受损部 位,二级痛觉过敏产生于邻近未受损部位的组织、皮 肤或远距离及深部组织通过 进一步研究痛觉过敏的产生机 制表明,初级痛觉过敏主要是由 于外周受损部位神经末梢伤害 性感受器不断受到刺激产生的, 而二级痛觉过敏为神经中枢尤 其是脊髓神经元兴奋性发生的 改变所致两种痛觉过敏均是 由于化学物质刺激的结果,这些 化学物质由受损组织合成,在受 损部位积聚并释放它们能刺 激Ab （传导快痛的有髓纤维）和C 纤维（传导慢痛的无髓纤维） 上的伤害性刺激感受器而产生 痛觉过敏持续不断的伤害性信息传入可增加中 枢神经元的兴奋性,导致二级痛觉过敏根据测试 方法及组织对不同刺激的感受,痛觉过敏分为热痛 觉过敏和机械性痛觉过敏前者指皮肤损伤后产 生持续性疼痛和痛觉过敏,原发性痛觉过敏发生在 组织损伤部位,表现为热刺激的反应增强;后者指 继发性痛觉过敏发生在损伤周围的正常组织,表现 为对机械刺激的反应增强,如轻触刺激诱发疼痛。

在实验室里对热刺激痛觉过敏观测,热板法是研究 动物对伤害性刺激反应的常用方法,但不太适用于 神经损伤后的动物目前较常用的是Hargreaves发 明的热辐射刺激的方法采用一定功率的辐射热, 从下向上照射动物脚底,测试回缩潜伏期（热刺激・30 缩潜伏期）,或采用后脚浸泡方法测试一定温度 下后脚回缩潜伏期也有采用不同温度的热探头 刺激以观测后脚回缩阈值对机械性痛觉过敏的 观测,一般可应用软毛刷或铅笔头轻触动物的皮毛 以测试动物对轻触觉刺激的反应目前较常用的 方法是应用系列的Von Frey针丝压迫皮肤以产生 不同程度的压力（几毫克到几百克）可用这种针 丝按照从小到大的顺序刺激动物脚底记录缩腿的 阈值（机械刺激回缩阈值）或以一定压力的Von Frey针丝以一定频率的反复刺激测试后腿回缩频 率动物对这些刺激常表现为缩脚、逃跑、嘶叫或 攻击性行为2 EAAs 及其受体在痛觉过敏形成中的作用2.1 EAAs 及其分布 谷氨酸和天冬氨酸是哺乳动 物中枢神经系统中最重要的两种内源性EAAs,其中 谷氨酸水平最高,尤其在大脑皮质脊髓中谷氨酸 水平虽明显低于脑内,但有特异性分布 Jeftinija 等［1］免疫组织化学研究表明,接受伤害性信息传入 的脊髓后角I〜III板层内有大量的EAAs存在，位于 脊髓后根神节中的初级传入纤维胞体内均有EAAs 的分布,背根内的 EAAs 浓度为腹根的 12〜19 倍。

2.2 EAAs 受体 EAAs 受体可分为离子型受体和 代谢型受体前者包括N-甲基-D -天冬氨酸受体 （N-Methyl-D-Aspartate, NMDA）、a 氨基羟甲基异唑 丙酸受体（a -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepro- pionate,AMPA）和红藻氨酸型受体，这3种受体都属 于配体或化学门控离子通道 NMDA 受体激活的一 个重要作用是钙离子内流进入突触后膜,进而引发 细胞内的一系列代谢变化AMPA受体被激活后，可 使钠离子内流和钾离子外流,对钙离子通透性影响 不大,这一变化与许多兴奋性突触中的快速去极化作用有关代谢型受体激活后，可通过G蛋白的介 导激活磷脂酶C;磷脂酶C可水解磷脂酰肌醇，于是 产生二脂酰甘油和三磷酸肌醇;三磷酸肌醇动员内 质网中的钙离子释放，使细胞质内钙离子增多，从而 参与细胞内的信息转导2.3 热痛觉过敏及其受体 热痛觉过敏主要是 NMDA受体兴奋产生的Meller等［2］研究表明，在EAAs 受体激动剂引起的大鼠甩尾热敏实验中,鞘内 应用NMDA受体激动剂能剂量依赖性地缩短大鼠甩 尾实验的潜伏期激动其他离子型受体AMPA、使君 子氨酸和代谢性谷氨酸受体对大鼠甩尾实验潜伏期 无影响。

激动 NMDA 受体可在最大程度上使热敏刺 激导致大鼠出现甩尾动作的潜伏期缩短30%,且 NMDA激动剂的浓度低到10〜15 mol时仍有效上 述效应可被选择性NMDA受体拮抗剂2-氨基-5-膦酰 基戊酸减弱,但不能被事先给予的AMPA或代谢型 受体拮抗剂所阻断激动NMDA受体后热痛觉过敏 出现的潜伏期缩短（最短提前1~2 min,动物忍耐时 间缩短5~10 min）并且在鞘内重复应用激动剂 后,上述现象重复出现2.4 机械性痛觉过敏及其受体 机械性痛觉过敏 需要AMPA与代谢型受体的共同激活使君子氨酸 既可激活AMPA受体，又可激活代谢型受体,可剂量 依赖性地降低大鼠甩尾实验的机械刺激的阈值鞘 内单独应用AMPA或代谢性谷氨酸受体，不能改变 机械性刺激大鼠抬高脚掌实验的阈值，但AMPA与 代谢性谷氨酸受体以1 ： 1混合应用可模拟出使君子 氨酸一样的作用最大可减小机械性刺激阈值的 75%,且联合应用AMPA和代谢性谷氨酸受体的浓 度低于10〜12mol时仍有效Melle。