清洁验证要点.docx

在制药企业中，同一设备可能会用于多种产品的生产，在药品生产结束后，对生产用到的相 关设备进行有效的清洁，是防止药品污染和交叉污染的必要手段在GMP条款中一直强调关于清洁、防止交叉污染的的条款，早在1963年美国颁布GMP条 例（133.4）中就写到"生产设备必须保持洁净有序的状态”为了达到相关法规规范的要求， 药品生产企业应保证产品的残留可以通过一定的清洁程序从设备表面清除，并提供书面证据 证明各种污染和交叉污染已被有效防止设备的清洁程序取决于残留物的性质、设备的结构、材质和清洗的方法，对于确定的设备和 产品，清洁效果取决于清洗的方法，书面的、确定的清洁方法即所谓的清洁规程清洁工艺 的运行参数包括清洁剂种类、浓度、接触时间、温度等各种参数在制药工业中，清洁的概念是指设备中各种残留物（包括微生物及其代谢产物）的总量低至 不影响下批产品的规定的疗效、质量和安全性的状态通过有效的清洗，可将上批生产残留 在生产设备中的物质减少到不会影响下批产品的疗效、质量和安全性的程度清洁验证即对 清洁规程的效力进行确认，通过科学的方法采集足够的证据，以证实按规定的方法清洁后的 设备，能始终如一的达到预定的清洁标准。

通常的做法是将清洁验证分为四个阶段，方法开发阶段、方案准备阶段、方案实施阶段、验 证状态维护阶段，图1将各个阶段进行流程化，以下分别对其进行阐述1. 开发阶段根据产品性质、设备特点、生产工艺及所使用的原辅料等因素进行实验室模拟，拟定清洁方 法并制定清洁规程，对清洁人员进行操作培训2. 方案准备阶段 首先应该准备清洁验证计划，列出清洁验证的设计与策略，对生产设备进行详细考察，确定 有代表性的，难清洁的部位作为取样点；计算设备内表面积，根据产品的相关性质选定某种 物质作为参照物质，确定清洁后允许的最大残留量为合格标准，验证中通过检验其含量确定 设备清洁的程度，必要时还要考察清洁剂的残留量；根据验证共同要求制订并批准验证方案，开发验证有关的取样方法和检验方法，以保证数据的准确性，在验 证开始前需要对有关人员进行培训3. 方案实施阶段按照批准的验证方案开展试验获取数据，评价结果得出结论如验证的结果表明清洁程序无 法确保设备清洁达到预定标准，则需要查找原因、修改程序并重新验证，直至结果合格4. 验证状态维护阶段已经通过验证的清洁方法随即进行维护阶段，对已投入运行的清洁方法进行监控，对清洁方 法的变更实行变更管理，根据监测的结果来看各种生产活动中，所采用的清洁方法能达到的 实际效果，以确定再验证的周期进行再验证。

图1清洁验证四个阶段2清洁工艺的设计与开发可将清洗过程分为物理方法与化学方法，物理方法包括冲淋、擦洗、真空除尘，使用物理清 洗的方法须考虑残留物的溶解性、批量、及其在设备表面的粘附程度化学清洗机制包括溶 解、乳化、湿润、鳌合、分散、水解、氧化作用等残留物与清洗液接触、被润湿、脱离设备表面等共同的过程，在此以最普遍的清洗机制-溶 解为例进行详细讨论以溶解为机制的清洗过程主要是通过溶剂对残留物的溶解作用以及流动的清洗液对残留物 的冲击而使附着在设备表面的残留物进入溶剂中微观上看溶解的速度取决于单位时间内由 溶质表面进入溶液的溶质分子数与从溶液中回到溶质表面的分子数之差一旦差值为零，表 面溶解过程达到动态平稳，此溶液即为饱和溶液溶解过程中从溶质表面很快形成一层薄薄 的饱和溶液，饱和溶液中的溶质分子不断向溶液深处扩散，形成从溶质表面到溶液深处的一 个递减的浓度梯度如果饱和层的溶质分子不能迅速进入非饱和的溶液深处，就会降低溶解 的速度因此即使是溶解度很大的物质，如蔗糖的块状结晶（俗称冰糖）在无搅拌的静止状 态下的溶解速度也非常缓慢，提高溶解速度的方法是提高溶液流动速度在清洗过程中，必须使清洁剂在的运动中与残留物接触。

清洁剂与残留物的相对运动从宏观 上可分解为垂直方向和水平方向的运动相对运动可将已溶解的物质迅速带离溶质表面，而 水平方向的相对运动根据流体力学的基本原理，可分为层流和湍流两类情况图2流体在层流及湍流中的流速（a）层流状态；（b）湍流状态W0—最大流速；Wm—平均流速层流指流体在导管中流动时，所有质点均沿着与管轴平行的方向流动此时流体的速度在管 道轴心处的速度最大，自轴心至管壁速度逐渐减小至等于零由此可以推断，如果清洁剂在 待清洗设备中形成了层流，会很迅速地在残留物表面形成稳定的饱和溶液层，残留物的溶解 速度会急剧下降，这与静止状态下的溶解过程非常相似，从而清洁效率也随之明显下降因 此在清洁中应避免层流的产生流体以湍流形式流动时，虽然宏观上流体沿管道向一个方向 流动，但从微观上看各质点的运动速度在大小和方向上都随时发生变化总有部分质点的运 动方向相对垂直于管轴或管壁这样残留物表面也就不会形成稳定的饱和层，溶解的速度就 大大提高了，清洁的效率也随之提高因此在清洗过程中，必须保证清洁液以湍流形式流动， 流体以何种形式流动取决于流体雷诺系数Re的大小Re=dwp/^式中，d为管道直径；3为流速；p为流体密度；R为黏度。

当Re<2300时，为层流；Re>10000时，为湍流；2300

有时这种污染很轻微，但如果清洁程序未能考虑这些管路，日积月累可能产生严重的后果综合而言，凡是死角、清洁剂不易接触的部位如带密封垫圈的管道连接处，压力、流速迅速 变化的部位如有歧管或岔管处、管径由小变大处、容易吸附残留物的部位如内表面不光滑处 等，都应视为最难清洁部位乳化和化学反应的机制在微观上与溶解过程相似，都有清洁剂分子作用于残留物表面，致其 表面的分子脱离或反应生成其他物质进而溶解，因此宏观上不容易形成湍流的部位也是难清 洁的部位3清洗方式的分类及清洁剂选用原则清洁方式的分类按清洗位置对清洗方式分类，可将清洗方式分为清洗与离线清洗两类按自动/手动清洗方式分类，可将清洗方式分为自动清洁、手动清洁两类手动清洗为了确保清洁程序的重现性，需要建立文件进行详细的过程描述，操作人员的培训、 充分的监控、清晰的书面清洁程序有助于确保手动清洁的一致性自动清洗通常不涉及人员介入，清洗系统通常对不同的清洗行程进行编程，采用自动清洁方 式可对自动清洗的行程和参数进行一致、稳定的监控1.清洁大型设备的清洗可以在设备的安装位置进行，一般与其用于生产时的布局非常相似，清 洁可以是自动或手动清洁工艺清洁系统利用喷洒装置将清洁剂覆盖工艺设备表面，并通过物理冲击除去残留物，喷淋 球可以是静止的或运动的（如旋转、摆动），这些系统通常被用来清洗大件的设备，如混合 罐、流化床、反应器等。

溶剂回流清洗法，在反应器中煮沸一些挥发性溶剂，当溶剂的蒸汽在设备表面冷凝，可以溶 解表面上的残留物安慰剂清洁法这种方法需要选用一种不会对下批产品质量造成不利影响的安慰剂，这种方法 的原理是当安慰剂在设备中流动时，会将上批产品的药物残留和工艺残留清除，这种方法的 优点是安慰剂在设备中的加工过程与实际生产的产品一样，因此安慰剂与下批产品以同样的 接触方式接触表面，缺点是成本高，而且难以证明该清洁工艺的有效性2.离线清洗对于安装后较难清洗的设备小部件及便携式工艺设备，通常拆卸后转移到另一个指定的清洗 间进行自动或手动清洗，手工操作是离线清洗中不可缺的，一般需要在文件中详细描述，并 进行相应的培训不管采用何种清洁方式，都必须制定一份详细的书面规程，规定每一台设备的清洗程序， 从而保证每个操作人员都能以相同的方式实施清洗，并获得相同的清洁效果这是进行清洁 验证的前提从保证清洁重现性及验证结果的可靠性出发，清洁规程至少应对以下方面做出规定:图清洁开始前对设备必要的拆卸要求和清洁完成后的装配要求；图所用清洁剂的名称和主要成分；图清洁剂的配制方法；图清洁剂接触表面的时间、温度、流速等关键参数;图淋洗要求；图生产结束至开始清洁的最长时间；图连续生产的最长时间；图已清洁设备用于下次生产前的最长存放时间。

清洁剂的选用清洁剂应能有效溶解残留物，不腐蚀设备，且本身易被清除，随着环境保护标 准的提高，还应要求清洁剂对环境尽量无害或可被无害化处理，满足以上要求并且应尽量廉 价根据这些标准，对于水溶性残留物，水是首选的清洁剂从验证的角度，不同批号的清洁剂应当有足够的质量稳定性因此不宜提倡采用一般家用清 洁剂，因其成分复杂、生产过程中对微生物污染不加控制、质量波动较大且供应商不公布详 细组成使用这类清洁剂后，还会带来另一个问题，即如何证明清洁剂的残留达到了标准应尽量选择简单、成分确切的清洁剂根据残留物和设备的性质，企业还可自行配制成分简 单效果确切的清洁剂，如一定浓度的酸、碱溶液等企业应有足够灵敏的方法检测清洁剂的 残留情况，并有能力回收或对废液进行无害化处理一般来说，生产后清洁用到的清洁剂通常分为四类水水通常用于药品前淋洗、淋洗后和使用稀释液的配制，但是对于水容易清洗的残留物，水也 可以直接作为清洗剂使用清洗用的水包括自来水、软化水、纯化水、注射用水等，通常情 况下，用于最终淋洗的水质至少与药品生产用水相当，清洁用水的质量还应符合适用其用途 的化学、微生物与内毒素限度要求有机溶剂有机溶剂一般用于原料药合成工艺中的清洁，溶剂的选择基于残留物在溶剂中的溶解性，与 水不同之处在于，有机溶剂可以采用溶剂回流清洗法。

但其存在安全环保等方面的影响，所 以一般工厂会首选水作为清洁剂酸和碱酸碱溶液的强酸碱性会促进水解，对大分子有机物进行水解破坏，使残留物结构简化易于清 除酸碱清洁剂有组分单一、价格低廉同时容易清除等优点，但是市售清洁剂中，如氢氧化 钠，对于强烈吸附或干燥的残留的清洁效果有限，并且还有一定的吸潮性和污物悬浮作用配方清洁剂配方清洁剂含多种成分，利用不同的清洗机制，因此具有更广泛有效的清洁作用，除了具有 市售碱的碱性作用和水解作用外，配方洗涤剂可能提供更好的润湿和污物渗透性，乳化等相 互作用4清洁操作规程的要点应在设备的清洁规程中规定一台设备需要拆卸的程度，大多数设备，如大容量注射剂的灌装 机、固体制剂一步制粒机等在清洁前需要预先拆卸到一定程度，小针的灌装机则几乎可以说 是完全拆卸应有书面的、内容清晰完整的拆卸指导，最好附有示意图，以使操作人员容易 理解预洗/检查预洗的目的是除去大量的（可见的）残留产品或原料，为此后的清洁创造一个基 本一致的起始条件由于清洁规程往往不是专用的，它需要适用于生产多种产品和浓度或剂量规格的通用设备， 以简化管理及操作，因。