cellsearch前列腺癌临床实验部分自译中文版.docx

3 转移性前列腺癌(MPC)患者多中心前瞻性临床试验以确定CTC的数量可以进行预测疾病进展和存活率本研究中血清标志物前列腺特异性抗原(PSA)有两次连续超过基线水平的增加被认为是转移性前列腺癌患者这些患者通常被描述为拥有雄性激素非依赖性，雄性激素抵抗性或去势难治性前列腺癌者共有231例PSA显著进展的转移性前列腺癌患者，这些患者使用标准的激素治疗和开始新的化疗疗程临床数据使用intent-to-treat进行分析病人统计信息如表22.表22 转移性前列腺患者信息统计分类平均值±标准偏差（中位数）受试人数基线期年龄（年）70±9（70）231先期治疗PSA(ng/mL)547±1616（144）231血红蛋白（g/dL）12.3±1.6（12.4）221碱性磷酸酶（IU/mL）235±271（144）223乳酸脱氢酶（IU/mL）293±228(224)219白蛋白（g/dL）3.9±2.6（3.8）214类别描述受试人数（占总人数百分比%）种族白人黑人其他209（90%）17（7%）5（3%）基线期ECOG评分012未知101（44%）100（43%）21（9%）9（4%）Gleason 评分≥5678≥9未知18（8%）28（12%）63（27%）45(20%)54(23%)23(10%)初步诊断阶段1234未知14 ( 6%)30 (13%)58 (25%)19 ( 8%)110 (48%)治疗疗程1st2nd>3rd154 (67%)38 (16%)39 (17%)是否使用泰索帝否是未知67 (29%)162 (70%)2（1%） 骨转移阴性阳性未知20 ( 8%)207 (90%)4 ( 2%)可预测疾病否是未知142 (62%)88 (38%)1 ( 0%)内脏转移否是未知141(61%)89 (39%)1 ( 0%)CTC计数应在开始新化疗之前，以下时间表为评估标准：基线(准备化疗前），化疗后的2－5周（基线后的14－41天），6－8周（基线后的42－62天），9－12周（基线后的63－90天），及13－20周（基线后的91－146天）。

如果超过一个血液样本抽取落在指定时间段内，则离基线时间点最远的血液样本作为每个时间段的结果3.1 CTC频率所有231个MPC患者均有基线期抽取血液其中221例患者在首次治疗后有一次或多于一次随访抽血，10例患者只有在基线期抽血检测3例患者因死亡未得到其随访抽血，1例患者有所改善并送往收容所，1例患者个因髋骨骨折结束化疗，1例患者离开，3例患者拒绝进一步抽血，1例患者退出研究化疗2－5周、6－8周、9－12周后抽血检测的患者分别有214例、171例、158例、149例医学临床领域的baseline即基线，主要是指临床研究中，患者已经过筛选加入研究但还未开始用药治疗的这一段时间，又称baseline period（基线期），此期间获得的临床数据成为baseline value/data（基线值）转移性前列腺癌疾病进展情况主要依据PSA的变化在这项研究中，疾病进展情况由PSA、影像学、和/或临床症状及标志物来判断基线期分析，无进展生存期（progression free survival，PFS）是指从基线期开始抽血到病情恶化或死亡，总生存期（overall survival，OS）是指从基线抽血到死亡日期或最后接触患者的日期。

为了后续分析，PFS定义为从抽血开始到病情恶化或死亡的时间段，OS定义为从抽血开始到死亡或最后接触患者时间段在抽血日期之前，如果患者出现进展，那么在那个时间段以及之后所有的抽血检测均排除PFS分析超出抽血时间，没有后续存活的患者也排除在那个时间段进行的PFS & OS分析表23显示每个时间段排除PFS分析或PFS & OS分析的患者人数，以及排除原因表23 排除PFS和OS分析的MPC患者抽血时间没有评估的MPC患者人数评估的MPC患者总人数PFS和OSPFS未抽血检测化疗后1－7天抽血检测超出日期未抽血检测无效的CTC结果疾病进展期后抽血检测PFSOS基线期066602192192－5周17001141992036－8周60008221411639－12周731181513414913－20周8200527116143CTC结果从基线时间段抽血和在首次治疗后2-5周，6-8周，9-12周，和13-20周随访抽血获得，分为良性（＜5 CTC）或恶性（≥ 5 CTC）表中所总结并分析PSA、碱性磷酸酶、和LDH水平值，由一个研究中心在相同的时间内收集血液样本测得，并同时测定了CTC表中也总结分析了患者的血红蛋白和白蛋白水平，这由网点和查询患者CTC基线期检测前后30天的医疗记录获得。

3.2 MPC患者的无进展生存期(PFS)分析3.2.1 应用基线期CTC结果分析无进展生存期（PFS）231例患者样本中有219例拥有基线期有效的CTC结果在Kaplan-Meier分析中，根据基线期患者CTC值将样本分为两组：1　 良性组（N=94），绿色线表示，由CTC<5的患者组成2　 恶化组（N=125），红色线表示，由CTC≥5的患者组成与恶化组(CTC≥5)相比，良性组（CTC<5）的PFS中位值时间更长，良性组为5.8个月、恶化组为4.2个月如图21，表24所示图21. 219例 MPC患者在基线CTC<5或CTC≥5的无进展生存期（PFS）3.2.2 应用后续CTC结果分析PFSKaplan-Meier分析，根据每次随访抽血检测的CTC结果将患者分为两类图22显示两类首次治疗后为无进展期的患者，在后续不同时期抽血检测的结果图中显示初次治疗后，2-5 周(n=199), 6-8 周(n=141), 9-12周(n=134)，13-20周(n=116)抽血检测的CTC值（<5及≥5）可预测MPC患者的临床进展或死亡1　 良性组由橄榄绿、蓝色、紫色、青绿色表示，分别为治疗后2－5周、6－8周、9－12周、13－20周后检测CTC<5的患者。

2　 恶化组由棕色、黑色、灰色、橙色表示、分别为治疗后2－5周、6－8周、9－12周、13－20周后检测CTC≥5的患者图22 后续不同时间段CTC<5或CTC≥5的MPC患者无进展生存期表24 总结了在不同时间段抽血检测及阀值≥5个CTC/7.5mL的PFS分析结果表24 不同时间段CTC<5或CTC≥5的MPC患者无进展生存期123456采样时间（After Tx Initiation）数量CTC≥5PFS中位值（以月为单位） (95% CI)Log-rank p-valueCTC<5CTC≥5基线期21912（57%）5.8（5.0－7.9）4.2（3.1－4.9）0.00082－5周19977（39%）6.5（4.9－7.4）2.1（1.4－3.3）<0.00016－8周14138（27%）5.9（4.2－7.0）1.9（1.3－2.7）<0.00019－12周13439（24%）4.9（3.8－6.2）1.6（0.9－2.6）<0.000113－20周11627（23%）4.1（3.3－5.8）1.2（0.5－1.5）<0.0001如图22、表24所示，任一时间点抽血检测有较高CTC数量的（≥5个CTC/7.5ML全血）MPC患者比CTC<5的患者发生快速变化的可能性更高。

表24中第4列显示CTC<5的患者其中位无进展生存期时间比CTC≥5的患者时间长很多，前者为4.1-6.5个月，后者为1.2－4.2个月3.2.3 CTC的减少与增加预测PFS的减少与增加从基线期抽血检测计算PFS时间如图23，应用Kaplan-Meier分析，根据MPC患者从基线期抽血检测及治疗后2－5周、6－8周、9－12周、13－20周检测的CTC数量将患者分为4类分类1 （绿色线）所有时间点CTC检测<5的患者88名（38%），5名（6%）患者只有基线期CTC≥5，7名（8%）患者在第一次抽血及最后一次抽血之间只有一次CTC≥5分类2 （蓝色线）45名（20%）患者治疗前CTC≥5，治疗后CTC<5分类3 （橙色线）26名（11%）患者早期（基线期，2－5周，和/或6－8周）CTC<5，但最后一次抽血CTC≥5分类4 （红色线）71名（31%）患者所有时间点CTC≥5，8名（11%）基线期CTC<5，2名（3%）在第一次抽血及最后一次抽血CTC<5图23 治疗后CTC<5预测MPC患者的PFS时间长图23显示，所有时间点测得CTC≥5的MPC患者（分类4）其无生展期（PFS）的中位时间最短，且与另三组明显不同。

分类2的MPC患者治疗后CTC减少，分类3患者CTC增加，前者比后者有更长的PFS中位时间3.3 MPC患者总生存期（OS）分析 3.3.1 基线期CTC值分析总存期231例MPC患者中119例（52%）死亡，仍然存活者112例（48%），其随访时间为16.1±4.9个月（中位数为16.5个月，范围从1.9个月到25.7个月）在此分析中，94例良性组（基线CTC<5）中的28（30%）例患者和125例恶化组（基线CTC≥5）中的83（66%）例患者死亡应用Kaplan-Meier分析，根据基线期CTC值将231例患者中有评估结果的219例分为两组：良性组94例，绿色线表示，CTC<5恶化组125例，红色线表示，CTC≥5良性组总生存期的中位时间明显要比恶化组长，前者为21.7个月，后者为11.5个月如图24图24. 基线期CTC<5或CTC≥5的MPC患者总生存期3.2.2 CTC随访结果分析总生存期 图25表示Kaplan-Meier分析两组MPC患者治疗后不同时期抽血检测的结果根据MPC患者治疗后2-5周（n=203）、6－8周（n=163）、9－12周（n=149）、13－20周（n=143）的CTC值可预测患者死亡时间。

由每个时间点的抽血检测来计算总生存期良性组，橄榄绿、蓝色、紫色、青绿色，CTC<5，恶化组，棕色、黑色、灰色、橙色，CTC≥5图25不同时期CTC<5或CTC≥5的MPC患者总生存期表25总结了在不同时间节点，利用7.5ml全血中CTC数量（CTC<5或CTC≥5）分析MPC患者的总生存期(OS)表25. 不同时间节点CTC<5或CTC≥5的MPC患者总体生存期123456治疗后采血时间人数CTC≥5中位总生存期时间（月数）Log-rank p-value。