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第16章 制剂新技术n固体分散技术n包合技术n微囊与微球的制备技术n脂质体的制备技术n纳米乳与亚纳米乳的制备技术n纳米囊与纳米球的制备技术 第一节 固体分散技术一、概述n固体分散体（solid dispersion）系指药物以分子、胶态、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系n将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散技术固体分散技术 固体分散技术1961年提出是将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的技术其目的是为了提高难溶性药物的溶出速率和溶解度，从而提高药物的吸收和生物利用度将固体分散体作为中间体，用来制备比如速释或者缓释制剂、肠溶制剂 依据：Noyes-Whitney方程，溶出速率随分散度增加而提高二、载体材料（一）水溶性载体材料（二）难溶性载体材料（三）肠溶性载体材料一、水溶性载体材料 聚乙二醇（PEG）：良好的水溶性，较低的熔点（50-63C），化学性质稳定常用的有PEG4000、PEG6000、PEG12000等 聚维酮类（PVP）：熔点高，对热稳定，但易吸潮 其他：表面活剂类、有机酸类、糖类与醇类其他：表面活剂类、有机酸类、糖类与醇类、纤维素衍生物、其它亲水材料等。

纤维素衍生物、其它亲水材料等二、难溶性载体材料 纤维素类：乙基纤维素（EC）是一理想的不溶性载体材料，广泛应用于缓释固体分散体EC能溶于乙醇等多种有机溶剂，采用溶剂分散法制备EC的粘度和用量均影响释药速率，可加入HPC、PEG、PVP等水溶性物质作致孔剂可以调节释药速率，获得更理想的释药效果 聚丙烯酸树脂类：为含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit （包括RL和RS等几种）此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体的材料此类固体分散体中加入PEG或PVP等可调节释药速率 其他类：脂质材料、微溶的表面活性剂等三、肠溶性载体材料n聚丙烯酸树脂类：常用号及号聚丙烯酸树脂，前者在pH6以上的介质中溶解，后者在pH7以上的介质中溶解，两者联合使用，可制成缓释速率较理想的固体分散体n纤维素类：醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP，其商品有两种规格，分别为HP50、HP55）以及羧甲乙纤维素（CMEC）等，均能溶于肠液中，可用于制备胃中不稳定的药物在肠道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体固体分散体的类型固体分散体的类型v简单低共熔混合物：药物和材料共熔后，骤冷固化。

符合低共熔物的比例时，药物以微晶形式分散在载体材料中v固体溶液：药物在载体材料中以分子状态分散 v按溶解情况分为：完全互溶和部分互溶；按晶体结构，分为置换型和填充型v共沉淀物：药物和载体形成共沉淀无定形物固体分散体的制备方法固体分散体的制备方法一、熔融法：将药物与载体材料混合均匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体本法关键在于高温下的迅速冷却，在高的过饱和状态下，胶态晶核迅速形成二、溶剂法（共沉淀法）：将药物和载体共同溶解于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，得到药物和载体材料混合而成的共沉淀物三、溶剂-熔融法：将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体材料中混合均匀，按熔融法冷却本法适合于液态药物（鱼肝油、维生素A、D、E等）四、溶剂-冷冻干燥法：将药物和载体材料共溶于溶剂中，冷冻干燥，除去溶剂五、研磨法：将药物与较大比例的载体材料混合，研磨后，降低药物粒度，或者使药物与载体材料以氢键结合，形成固体分散体n六、双螺旋挤压法：将药物与载体材料混合置于双螺旋挤压机内，经混合、捏制而成固体分散体，无需有机溶剂，同时可用两种以上载体材料，制备温度可低于药物熔点和载体材料的软化点，因此药物不易破坏，制得的固体分散体稳定。

n n应注意的问题：应注意的问题：n n. .适用于小剂量的药物；适用于小剂量的药物；n n. .存储过程中易老化存储过程中易老化 固体分散体的速释和缓释原理速释：药物高度分散在在载体中，以分子状态、胶体状态、微晶和无定形态存在，载体材料可以阻止药物的聚集，有利于药物的迅速释放 载体材料提高药物的可润湿性，保持药物的高度分散性，对药物有抑晶作用，从而促进药物的溶出缓释：药物采用疏水或者脂质类载体材料制成固体分散体由于载体材料形成了网状骨架结构，药物的溶出必须通过载体材料的网状骨架扩散，达到缓释目的 固体分散体的物相鉴定n 溶解度及溶出速率n 热分析法n 粉末X射线衍射法n 红外光谱法n 核磁共振谱法u定义u发展 u组成及分类u包合原理u包合材料第二节第二节 包合技术包合技术定 义包合技术：系指一种分子被包嵌于另一种分子 的孔穴结构内，形成包合物的过程包合物：是一种分子被包藏在另一种分子空穴结构内具有独特形式的复合物发发 展展18861886年年 对苯二酚对苯二酚+ +挥发性化合物挥发性化合物19161916年年 去氧胆酸去氧胆酸+ +脂肪酸脂肪酸19401940年年 尿素尿素+ +辛醇辛醇19471947年年 樟脑樟脑+ +硫脲硫脲19481948年年 环糊精包合物环糊精包合物在研发药物新剂型、新品种方面有着良好的应用前景在研发药物新剂型、新品种方面有着良好的应用前景包合物的组成v主分子为包合材料，具有较大的空穴结构，足以将客分子(药物)容纳在内，形成分子囊。

主分子客分子分子囊包合物的分类包合物的分类按主分子的构成分为：u 多分子包合物：硫脲、尿素、对苯二酚u 单分子包合物：环糊精u 大分子包合物：葡聚糖凝胶按主分子形成空穴的几何形状分为：u 管形包合物u 笼形包合物u 层状包合物管形包合物层状包合物笼形包合物包合材料环糊精（cyclodextrin，CYD)：淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物为环状低聚糖化合物，具水溶性白色结晶粉末 结构为中空圆筒形，空穴开口处为亲水性，内部为疏水性有、三种CYD，最常用的为-CYD1.环糊精的分子结构实 例 照 片三种三种CYDCYD的基本形质的基本形质 -CD不同温度的水中溶解度温度（）20406080100水溶解度（g/L）183780183256包合原理物理过程：主、客分子之间不发生化学反应形成条件：取决于主分子和客分子的立体结构和极性图图 例两种CYD包合前列腺素F2-CYD包合吲哚美辛包合物的特点uu 增加药物的溶解度和溶出度u 液体药物粉末化与防挥发u 掩盖药物的不良臭味和降低刺激性u 提高药物稳定性防氧化防光分解防热破坏包合作用的影响因素包合作用的影响因素n n. .药物的极性或缔合作用的影响药物的极性或缔合作用的影响n n. .包合作用竞争性的影响包合作用竞争性的影响包合物的制备n饱和水溶液法n研磨法n冷冻干燥法n喷物干燥法包合物的制备一、饱和水溶液法：将CYD配成饱和水溶液，加入药物，混合30min以上，使药物与CYD形成包合物后析出。

过滤，用适当溶剂洗净，干燥即得二、研磨法：取CYD加入2-5倍量的水混合，研匀，加入药物充分研磨成糊状物，低温干燥，适当溶剂洗净，干燥即得 三、冷冻干燥法:此法适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物所制成的成品疏松，溶解度好，可制成注射用粉末 四、喷物干燥法：此法适用于难溶于水、疏水性药物 以上方法并无特异性，各有优缺点得到的产品包封率、溶解度也不相同具体工艺流程按实验结构判定饱和水溶液法 n将环糊精饱和水溶液同药物或挥发油按一定的比例混合，在一定温度和一定时间条件下搅拌、振荡，经冷藏、过滤、干燥即得环糊精的包合物n制备条件：包合过程中影响包合率的主要因素包括投料比、包合温度、包合时间、搅拌方式等；n客分子为油，投料比一般认为油：-CD=1：6时包合效果比较理想n包合时混合时间30分钟以上包合物的验证方法n（一）X射线衍射法n（二）红外光谱法n（三）核磁共振谱法n（四）荧光光谱法n（五）圆二色谱法n（六）热分析法n（七）薄层色谱法n（八）紫外分光光度法第四节 微囊与微球的制备技术 微囊即微型包囊，指利用天然的或者合成的高分子材料（囊材）作为囊膜壁壳，将固态或者液体药物（囊心物）包裹而成的药库型微囊。

药物微囊化的目的：1、掩盖药物的不良味道；2、提高药物稳定性；3、减少对胃的刺激；4、减少复方药物的配伍变化；5、使液态药物固体化；6、可制备缓释或者控释制剂；7、可使药物浓集于靶区；8、用于生物活性药物包囊n微囊的囊心物即是被包囊的特定物质，主药和附加剂（固体或液体）如稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的阻滞剂、促进剂和改善囊膜可塑性的增塑剂等，如是液体，则可以是溶液、乳状液或混悬液n通常将主药与附加剂混匀后微囊化，亦可先将主药单独微囊化，再加入附加剂n若有多种主药，可将其混匀再微囊化，或分别微囊化后再混合，这取决于设计要求、药物、囊材和附加剂的性质及工艺条件等n另外要注意囊心物与囊材的比例适当，如囊心物过少，将生成无囊心物的空囊囊心物也可形成单核或多核的微囊囊心物囊 材对囊材的一般要求： 性质稳定 有适宜的释药速率 无毒、无刺激 能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定 有一定的强度及可塑性， 能完全包封囊心物 具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等特点囊 材分三类：1、天然高分子材料：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐 壳聚糖：有甲壳素脱乙酰化后制得的一种天然聚阳离子多糖，可溶于酸或者酸性水溶液，无毒、无抗原性，在体内能被酶解，具有优良的生物降解性和成膜性，在体内可以溶胀成水凝胶。

囊 材2、半合成高分子囊材：羧甲基纤维素盐(CMC-Na)、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、乙基纤维素(EC)等3、合成高分子囊材：聚乳酸、聚氨基酸等微囊化方法一、物理化学法：又称相分离法，是在芯料与囊材的混合物中(乳状或混悬状)，加入另一种物质(无机盐或非溶剂或采用其他手段)，用以降低囊材的溶解度，使囊材从溶液中凝聚出来而沉积在芯料的表面，形成囊膜，囊膜硬化后，完成微囊化的过程 微囊化步骤：n囊芯物的分散、囊材的加入、囊材的沉积和囊材的固化四步微囊化物理化学方法v复凝聚法v溶剂-非溶剂法v改变温度法v液中干燥法原理：将药物分散在明胶材料溶液中，加入凝聚剂（硫酸钠或乙醇），明胶分子水合膜的水分子与凝聚剂结合，明胶的溶解度降低，分子间形成氢键，最后从溶液中析出而凝聚形成凝聚囊但这种凝聚是可逆的，所以需要交联固化，使其成为不凝结、不粘连、不可逆的球形微囊n单凝聚法：在高分子囊材中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊 固体或液体药物 3%-5%明胶溶液 混悬液（乳状液） 50C，加10%醋酸溶液调节 pH3.5-3.8，加60%硫酸钠 凝聚囊 加稀释液 沉降囊 15C以下，37%甲醛溶液 （20%NaOH调节pH8-9） 固化囊 水洗至无甲醛 微 囊 单凝聚法制备微囊的工艺流程成囊条件n n. .凝聚系统的组成：凝聚系统的组成：n n. .明胶溶液的浓度和温度明胶溶液的浓度和温度n n. .药物及凝聚相的性质药物及凝聚相的性质n n. .凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力凝聚囊的流动性及其与水相间的界面张力n n. .交联固化交联固化流程说明（成囊条件）可以用三相图来寻找成囊系统产生凝聚的组成范围。

一般的，增加明胶浓度可加速凝胶，同一浓度时，温度越低，越易凝胶药物应该难溶于水，但不能过分疏水，否则只能形成不含药物的空囊由于明胶中有氨离子，在pH为3.2-3.8之间，可吸附较多的水分子降低凝聚囊-水间的界面张力，凝聚囊的流动性好，易于分散呈小球形由于成囊可逆，必须加入固化剂固化常用的固化剂为甲醛，通过胺醛缩合反应（希夫反应）使明胶分子互相交联而固化，其最佳pH范围是8-9 n2、复凝聚法 n利用两种聚合物在不同pH时电荷的变化(生成相反的电荷)引起相分离-凝聚，称作复凝聚法n复凝聚法是经典的微囊化法，它操作简便，容易掌握，适合于难溶性药物的微囊化n复凝聚法的基本过程：n如用阿拉伯胶(带负电荷)和明胶(pH在等电点以上。