中药新药的基本概念

1、中药新药临床前药效 及 毒理研究,总论,第一章 基本概况,1985年国家颁布中华人民共和国药品管理法新药审批办法中成药生产规范 使我国药品管理、生产、研发逐步规范科学。 2001年国家颁布了新药品管理法2002年药品注册管理办法 完善与国际接轨 国家实行药品质量规范化管理，具体为GMP、GLP、GCP、GAP、GSP等，包括药品生产、研发、临床（安全生产）、栽培、种植及销售各个环节。 GLP.(good labortary praetice ) GCP(good clinie practice ) GAP(good agriculture proctice ) GSP(good sale proctice) GMP(good manufactury proctice),同时加大抽查力度、月、季度公布抽查结果，药品广告，使用说明书等等方面。 加强整顿、遗留品种、保健品、地标升部颁、民族药物、医院制剂。 假药定义：药品成份与国家标准不符的非药品冒充药品者（另外还有：未经批准生产、进口、未经检验的、变质的、被污染的、功能主治超范围的） 劣药：药品成分含量不符合国家标准的为劣药，（另外：未注明

2、有效期、或更改不注明或更改生批号，超过有效期，包括未经批准，擅自添加辅料剂、剂）,第一节 基本概念,一、新药（新药申请） 未曾在中国境内上市，销售的药品（西药以往按进口申请对等） 已上市药品改剂型、给药途径、按新药管理。 进口药申请，指在境外生产的药品在中国上市销售 避免在国外批准在中国生产走进品药渠道 以前指的是：我国未生产过的药品叫新药。 二、药品注册 依照法定程序，对拟上市销售的药品安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并做出是否同意进行药物临床研究，生产药品或者进口药品决定的审批过程。,三、国家政策导向 国家鼓励研制新药，对创制的新药及治疗疑难危重疾病的新药实行加快审批（艾滋病、癌症等）。 四、药物的临床前研究 为申请药品（注册而进行的药物临床前研究、包括合成工艺，提取方法，理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量标准、稳定性、药理、毒理、药代动力学、药材、炮制、加工、遗传学、免疫学等研究）。 其中安全性评价必须执行药物非临床研究质量管理规范 五、非处方药 指国家药监局公布，不需凭执业医医师处方，消费者可自行判断，购买和使用的药品（OTC）九十九条。 六

3、、药品标准 国家药品标准，指国家为保证药品质量制定的质量指标，检验方法以及生产工艺等技术要求，包括中华人民共和国药典药品注册标准和其它药品标准 注册标准，国家药监局批准给申请人特定药品标准。 生产企业必须执行 有待转正,七：注册分类 1.未在国内上市销售的从中药，天然药物中提取的有效成分及其制剂。 2.未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂。 3.中药材的代用品。 4.未在国内上市销售的中药材新的药用部位。 5.未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂。 6.未在国内上市销售的中药、天然药物制成的复方制剂。 7.未在国内上市销售的中药、天然药物制成的注射剂。 8.改变国内已上市药品给药途经的制剂。 9.改变国内已上市药品给药剂型的制剂。 10.改变国内已上市药品给药工艺的制剂。 11.已有国家标准的中成药和天然药物制剂。 6中分为：传统中药复方制剂。 现代中药复方制剂。 天然中药复方制剂。 分别按技术要求（32套资料）,第二节：目前中药形势,随着中国加入WTO，必须遵守国际标则，特别是知识产权的保护。 阶段标志：仿制药物时代结束，创新药物时代开

4、始，给我们提供了很好的机遇，但中医药也面临了严峻的挑战。 有利因素： 国家政策优势，（国内方面） 美国FDA植物药管理办法颁布，使中药可以合法身份进入国际主流市场（国际上）。 需求：回归自然。,不利因素,1、国内方面： 自身技术落后，三、四、五类居多。 有效成分不清，机理不清，质控手段落后。 2、国际方面： 市场份颁太小，多是原料药。 日、韩、欧、美、高速发展。 洋中药进口（10亿元左右）。 3、传统药物受到的挑战。 人权保护、动物保护，以及一些论理上的原因。 人体器官：紫河车、血余炭等。 动物保护、穿山甲等。 新鲜动物脏器：来源、安全。 动物粪便、五灵脂、蚕砂。 教材：18,第二章 中药新药的开发研究 第一节：中药新药开发研究原则,一、中医理论为指导作用。 中医理论的指导作用 处方组成、功能主治、应用范围，包括药效学研究体现出中医理论特色。 二、社会效益、经济效益为前提。 开发前景，充分体现其优势艰病率高，广大患者需要，市场缺乏，附加值高等。 三、以临床疗效为基准。 按指导原则 四、突出创新特点。,第二节 选题,一、了解国家药品注册法规、政策。 二、根据长期实践经验，选方做到有的放矢

5、，是在大量基础研究基础之上，而进行开发研究，中医药开发与西药（化学药）的开发是不同的途径。 在中医理论指导下进行。 症、证明确，治则，清楚，疗效明确。 科学性，可操作性，先进性，创新性。 三、选题目的：临床价值，科研究价值，经济价值。 四、选方途径 临床实践 选题依据：科学试验 古代文献 1. 专统古方。 2.民间单方、验方、租传秘方。 3.现代先进科学技术筛选法。 4.由已知成分筛选发现新药，（五味子丙素联苯双酯）。 5.活性成分结构改造（秋水仙碱结构改造）等等。,第三节 中药新药开发研究的具体内容,一、中医理论研究 处方组成、处方来源、古籍文献、立题理论依据。 条件具备： 1.符合中医理论，辨证用药理论。 2.君、臣、佐、使配伍合理。 3.来材来源明确，标准明确。 4.功能主治，适应证体现中医理论。 5.病因病机理论。 6.治则治法，论证逻辑性。 7.从医角度：明确适应症侯。 从药角度：方药分析，治则。 活血化瘀医治法 药 功效,二、药学研究 （一）制备工艺和研究 1.提取工艺研究 药材的鉴定，与前处理 设计与选择 技术条件（参数）的研究 2.分离、纯化、浓缩、干燥、工艺研究 3.

6、剂型选择 4.成型工艺研究 5.中试生产 （二）质量标准研究 1.名称：（汉语拼音、拉丁名）按中药命名原则。 2.来源：科名、中文名、拉丁名、药用部位，来源、矿 成分。 3.性状：形状、颜色、味、表面特征。 4.鉴别：专属、灵敏、快速、准确（显微、TLC、理化）。 5.检查：杂质。 6.浸出物测定。 7.含测。 8.炮制（药材） 9.性味、归经、功能主治，用法用量，注意事项，贮藏、起草说明。,（三）质量稳定性研究 二、中药新药药理研究 中药药理学是以中医基本理论为指导，运用现代科学方法，研究中药对机体的作用与作用机理以及体内代谢过程，阐明方治疾病原理的科学，指导用药基本规律。 中药药理研究为指中药与中药理论的现代药理学。 对中药新药而言指药效，一般药理学，药代旨为申请临床提供依据。,四、中药非临床安全性研究（毒理） 安全性包括临床和非临床两方面，临床期间完成的叫临床安全性研究，临床前完成的叫非临床安全性研究研究目的。 1.消除不安全因素进入临床 2.了解药物可能出现的毒副反应 3.为临床确定治疗有效剂量和安全剂量，提供依据，参考 4.为确定临床，禁忌证提供参考： GLP直译为优良实验室

7、规范，在国外又被称作“新药非临床安全性试验规范”。,各论篇（第一章）,中药新药药效学研究的基本内容与要求 一、中药新药药效学研究的意义 中药新药的基本要求是安全、有效、可控和稳定，其中有效性或疗效不切是新药治病救人的首要条件，否则就不成其为药物，因此，它是研究评价新药的基础， 新药有效性评价，主要包括两部分，实验部分（即主要药效学研究）和临床部分（即临床研究）。主要药效学试验是在机体（主要为动物）or其器官、组织、细胞、亚细胞、分子、基因水平等模型上，采用整体和离体的方法，进行综合和分析的实验研究，以阐明药物防治疾病的作用及其作用机制，从而为新药的有效性评价提供科学的依据。通过药效学研究，可以初步明确新药是否有效，药理作用的强弱和范围；与同类药or毒副反应上的优缺点和特色等。从而确定有无实用价值及发展前景，可否开始人体试用及进行系统的临床研究等。 中药的复方药效学研究除观察药物的有关作用处，还可在更深层次上揭示方剂疗效的物质基础，作用的机制及配伍的规律等，有效地指导临床用药和中药新产品的研制。,二、中药新药药效等研究的重要性及局限性,1.发现研制新药及对进行再评价：中药大多来自古方和经

8、验方，有长期的临床实践经验，但其用药特点强调辨证施治，随证加减；用药个体化；多为处方煎剂服用。而研制的新药，包括利用现代医学知识研制的组方，从复方or单味中药内提取的有效成分or有效部位（群），则为固定处方和剂型；工业化生产，有一定的提取工艺；其化学成分，药物性质、功能主治、剂量用法等，均会有很大的变化，特别是原有的治疗作用，毒副反应也可能有变化；应用上强调通用性和社会化。因此，必须进行药效学研究，对研究药物的有效性和安全性进行新评价，以便了解该药可能发生的变化。以及出现新的治疗作用or毒副反应等。,2.为新药的临床研究奠定基础：在不了解新药安全性、有效性的情况下，进行人体试用和临床研究，有可能对试用者造成危害，甚至发生意外。因此，动物试验作为人的潜身，在新药用于人体之前，先进行药效及毒理试验，为临床研究提供可靠的依据，确保受试病人不致延误病情及产生不良后果。尽管人与动物有差异，但大量研究工作表明药物在人体和动物，尤其是哺乳动物，所表现的作用和毒性在大多数情况下与临床研究结果是一致的。例如，黄连的抗菌作用可用于各种感染性疾病，益母草的收缩子宫作用可用于产后子宫复旧不全，甘草的肾上腺皮质

9、皮H样作用可用于治疗艾狄森病。再如人参、黄芪、淫羊藿等的提高免疫功能，丹参、川芎等的扩张冠脉，抗心肌缺血等作用，都可作为临床处方用药及有关药物的研制提供基础。,3.补充临床研究的不足：临床上有些疾病的发病率低，和（or）潜伏期，病程长，因素等干扰，影响研究的准确性，以及难于了解某些细节和规律。而药效学研究；可根据试验目的，严格控制试验条件和各种影响因素，以及造成群体的动物病理模型，便于在复杂因素中发现内在规律性；满足实验研究客观性、准确性、重复性及数据化等要求。再说，动物试验不存在人体试验所受的种种限制和社会道德舆论，可反复进行在人体无法进行的伤害性试验。采用动物模型作为人类疾病的“缩影”，按要求随时收集各种样品，乃至处死动物收集标本，这在临床上是很难做到的。,4.揭示中药复方药效的物质基础，开展作用机制及配伍规律的研究：中药复方是中医用药的主要形式，运用高新技术手段探讨方剂作用的物质基础及其作用机制，综合分析配伍化学成分药理效应三者之间的关系是中药复方系统研究的发展趋势。例如，对于生脉散（人参、麦冬、五味子）复方化学动态变化与药效关系研究发现，配伍后产生了新物质5-羟甲基-2-糖醛（5-HMF）。药效试验表明，5-HMF能降低心脏缺血小鼠血清乳酸脱氢酶（LDH）水平及心肌组织中丙二醛（MDA）含量，有益于全方的抗心肌缺血的作用。等量配伍的芍药甘草汤（白芍药、炙甘草），两药单用对神经肌突触无阻滞作用的浓渡，并用后则产生明显的作用。进而用它们的有效成分芍药苷（PF、25ug/ml）与甘草甜素（GLR,75ug/ml），亦能产生同类样品剂量依赖性的并用效果，最佳配比为PF：GLR=1：2。其作用机制类似于琥珀胆碱，作用点在突触后膜。此外，通过药效学研究，可以寻找能代表总体药效最佳成分及其配比的有效成分or有效部位（群），为开发研制新药奠定基础。例如，从安宫牛黄丸中化裁出清开灵注射液，从当归龙荟丸中提取出靛玉红，以及由苏合香丸化裁出冠心苏合丸等。,配伍是中医用药的特点和优势，用药理研究观察方剂配伍组成及剂量比例与药效学变化之间的关系，探讨方剂配伍的规律，仍然是复方药理研究的重要内容。许多传统处方中 君药的药理作用常是该方的主要药效的

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